基于免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）的免疫檢查點(diǎn)阻斷療法，已徹底改變了多種實(shí)體瘤的治療方式，但其仍面臨著耐藥性的問(wèn)題。此外，在晚期和復(fù)發(fā)性卵巢癌中，免疫檢查點(diǎn)阻斷療法效果不佳，患者對(duì)單藥 PD-1/PD-L1 抑制劑的應(yīng)答率僅在 5%-15% 之間，因此，仍需探索新的策略的來(lái)改善患者的臨床解決。
2025 年 7 月 2 日，德克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心 Amir Jazaeri 教授、王凌華教授、張如剛教授團(tuán)隊(duì)合作（王凌華團(tuán)隊(duì)的戴一博、黨明浩等作為共同第一作者），在 Nature 期刊發(fā)表了題為：PPP2R1A mutations portend improved survival after cancer immunotherapy 的研究論文。
研究團(tuán)隊(duì)在臨床試驗(yàn)中觀察到，攜帶 PPP2R1A 基因突變的卵巢透明細(xì)胞癌患者在接受抗 PD-1/PD-L1 單抗與抗 CTLA4 單抗聯(lián)合免疫治療后，生存期顯著優(yōu)于 PPP2R1A 野生型的患者。研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，PPP2R1A 基因突變可提高腫瘤對(duì)于免疫療法的響應(yīng)，并在多種不同癌癥類(lèi)型的接受免疫治療的臨床隊(duì)列中證實(shí)了這一發(fā)現(xiàn)。因此，靶向抑制 PPP2R1A 有望增強(qiáng)多種癌癥類(lèi)型的免疫治療效果，提高生存率，改善預(yù)后。
一些數(shù)據(jù)表明，在復(fù)發(fā)性卵巢癌中，同時(shí)靶向 PD-1/PD-L1 和 CTLA-4 的免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合療法，可能更有效。一項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)表明，在復(fù)發(fā)性上皮性卵巢癌患者中，接受納武利尤單抗（抗PD-1單抗）聯(lián)合伊匹木單抗（抗CTLA4單抗）治療的患者緩解率為 31.4%，而僅接受納武利尤單抗治療的患者緩解率為 12.2%。此外，在這項(xiàng)試驗(yàn)中，卵巢透明細(xì)胞癌（OCCC；一種罕見(jiàn)的卵巢癌亞型，預(yù)后更差）與更常見(jiàn)的高級(jí)別漿液性卵巢癌（HGSOC）相比，其治療響應(yīng)概率是 HGSOC 患者的 5 倍。因此，復(fù)發(fā)性 OCCC 患者可能尤其能從免疫檢查點(diǎn)阻斷療法中獲益；然而，該組患者的應(yīng)答率也僅約為 15%，這表明只有一部分 OCCC 患者能從中獲益。
基于這些觀察結(jié)果，研究團(tuán)隊(duì)前瞻性地將卵巢透明細(xì)胞癌（OCCC）患者納入一項(xiàng)在鉑類(lèi)耐藥情況下探索雙重免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB）療法治療效果的試驗(yàn)。
在試驗(yàn)過(guò)程中，研究團(tuán)隊(duì)觀察到，腫瘤中存在 PPP2R1A 基因失活體細(xì)胞突變的患者，其總生存期（OS）和無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）顯著延長(zhǎng)，PPP2R1A 基因編碼蛋白磷酸酶 2A 復(fù)合物中最常見(jiàn)支架成分。
更關(guān)鍵的是，研究團(tuán)隊(duì)在多種癌癥類(lèi)型的接受免疫檢查點(diǎn)阻斷療法的外部患者隊(duì)列中證實(shí)了這一發(fā)現(xiàn)。
對(duì)腫瘤活檢樣本進(jìn)行的轉(zhuǎn)錄組分析表明，在 PPP2R1A 突變型腫瘤中，基線時(shí)存在增強(qiáng)的 IFNγ 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和三級(jí)淋巴結(jié)構(gòu)，免疫細(xì)胞浸潤(rùn)增強(qiáng)以及腫瘤鄰近區(qū)域 CD45RO+ CD8+ T 細(xì)胞擴(kuò)增，且在免疫檢查點(diǎn)阻斷治療后亦是如此。
研究團(tuán)隊(duì)還在幾種不同的臨床前模型中開(kāi)展了研究，結(jié)果顯示，在體外和體內(nèi)模型中靶向抑制 PPP2R1A（通過(guò)藥物抑制或基因編輯），與多種免疫療法（包括 CAR-T 細(xì)胞療、免疫檢查點(diǎn)阻斷療法）治療時(shí)生存率提高相關(guān)。
總的來(lái)說(shuō)，這些研究結(jié)果表明，靶向抑制 PPP2R1A 可能代表了一種有效策略，能夠改善免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB）或其他形式免疫治療后的癌癥患者的預(yù)后。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41586-025-09203-8
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