近日，艾伯維斥資7億美元預(yù)付款，引進IGI Therapeutics SA（IGI）公司的三特異性抗體新藥ISB 2001，在北美、歐洲、日本和大中華區(qū)開發(fā)、制造和商業(yè)化的獨家權(quán)利。根據(jù)協(xié)議，IGI將獲得7億美元的預(yù)付款，并有資格獲得高達(dá)12.25億美元的開發(fā)、監(jiān)管和商業(yè)里程碑付款，以及分層的兩位數(shù)凈銷售額特許權(quán)使用費。

       根據(jù)公開資料，ISB 2001是一款靶向CD38、BCMA和CD3的三特異性抗體，目前處于治療復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤1期臨床開發(fā)階段，已獲得FDA授予的孤兒藥資格認(rèn)定和快速通道資格。

       目前，針對多發(fā)性骨髓瘤已有多款靶向BCMA和CD3的雙抗藥物獲批上市，包括強生的Tecvayli、輝瑞的Elrexfio和再生元Lynozyfic。ISB 2001在組合中加入CD38，增強對BCMA低表達(dá)腫瘤細(xì)胞的結(jié)合能力，并通過下調(diào)抗原表達(dá)來阻止癌癥產(chǎn)生耐藥性，有望成為新一代治療多發(fā)性骨髓瘤的藥物。

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制藥巨頭連續(xù)加碼

       在今年ASCO年會上，IGI公司公布了ISB 2001在復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤患者中的1期數(shù)據(jù)。

       35名患者中，近一半曾接受過BCMA靶向治療。超過40%的患者嘗試過T細(xì)胞導(dǎo)向療法，例如BCMA雙特異性抗體。ISB 2001的總緩解率（ORR）為79%，近30%的患者達(dá)到了完全緩解（CR）。

       無患者出現(xiàn)劑量限制性毒性。60%的患者出現(xiàn)了3級或更嚴(yán)重的血液學(xué)治療相關(guān)不良事件（TEAE）。超過三分之二的患者出現(xiàn)了細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS），但所有病例均為1級或2級。

       這一結(jié)果成功吸引艾伯維將ISB 2001納入其血液瘤研發(fā)管線。

       值得一提的是，今年1月，艾伯維還曾引進了一款血液瘤三抗——來自先聲再明的SIM0500，合作總金額超10億美元。該藥是一款靶向GPRC5D、BCMA和CD3的三特異性抗體，目前正在中美兩國開展針對復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤(MM)的臨床1期研究。

       而在更早的2019年，艾伯維曾引進Harpoon公司的BCMAxCD3xHSA的三特異性抗體HPN217。不過2023年又退回了該管線的獨家許可權(quán)。

       隨著雙抗技術(shù)逐漸得到驗證，三抗藥物也隨之崛起。今年，艾伯維連續(xù)引進兩款TCE三抗產(chǎn)品，可見其對多特異性抗體藥物的態(tài)度改變以及行業(yè)技術(shù)迭代加速的信號。艾伯維首席執(zhí)行官Rob Michael在6月高盛的一次活動上曾表示，將多特異性抗體作為公司腫瘤領(lǐng)域交易的重點。

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三抗正在成為新風(fēng)口

       單克隆抗體(monoclonal antibodies,mAbs)藥物因其特異性強、靶向性高和毒副作用小等特點，已在腫瘤、自身性免疫疾病等領(lǐng)域廣泛應(yīng)用。

       但是，由于疾病的復(fù)雜性，例如，在腫瘤治療領(lǐng)域，由于免疫抑制性微環(huán)境及腫瘤免疫逃逸機制的復(fù)雜性，這種針對單一靶點的藥物往往難以達(dá)到理想的治療效果，臨床上表現(xiàn)為響應(yīng)率不高，獲益群體比較有限。因此，雙特異性抗體(bispecific antibodies,雙抗)藥物應(yīng)運而生，為治療提供了新途徑。目前，全球已有多款雙特異性抗體藥物獲批上市，適應(yīng)證主要集中在腫瘤領(lǐng)域。

       在雙抗也逐漸走向成熟后，可以同時靶向三種不同的靶抗原或標(biāo)志物三特異性抗體(trispecific antibodies,三抗)藥物成為藥企競爭的下一個戰(zhàn)略高地。

       與雙特異性抗體相比，三特異性抗體還能夠與腫瘤細(xì)胞或免疫細(xì)胞表面的另一個靶點相結(jié)合，或橋接免疫細(xì)胞并阻斷雙信號通路等作用，更有利于將藥物或免疫細(xì)胞重定向至腫瘤部位，增強結(jié)合特異性，提高靶向性，降低脫靶毒性，從而提升抗腫瘤能力。

       三特異性抗體按照作用機制的不同主要分為：T細(xì)胞接合器、免疫檢查點抑制劑、NK細(xì)胞接合器、靶向三個腫瘤相關(guān)抗原(TAA)，以及三功能融合蛋白等。

       其中，T細(xì)胞接合器(TCE)是目前開發(fā)最多的類型。該類抗體一端為T細(xì)胞重定向臂（通常靶向CD3），另一端或多端連接其他目標(biāo)抗原（一般為腫瘤相關(guān)抗原TAA）。通過這種結(jié)構(gòu)，TCE能夠精準(zhǔn)地將目標(biāo)細(xì)胞與T細(xì)胞結(jié)合，特異性激活T細(xì)胞，從而殺傷目標(biāo)細(xì)胞，產(chǎn)生精準(zhǔn)治療效果。從靶點排行也可以看到CD3是全球在研三抗選擇最多的靶點。

圖1 全球在研三特異性抗體藥物靶點排行

圖片來源：藥智數(shù)據(jù)

       目前，全球尚無三特異性抗體藥物上市，但已有多家生物醫(yī)藥企業(yè)布局。藥智數(shù)據(jù)顯示，目前全球在研三特異性抗體管線數(shù)量超過100項，大多數(shù)處于臨床早期階段。

圖2 全球在研三特異性抗體藥物研發(fā)階段

圖片來源：藥智數(shù)據(jù)

       從適應(yīng)癥來看，大部分三抗集中在腫瘤領(lǐng)域，免疫、血液、呼吸領(lǐng)域也有部分在研項目。其中進展最快的是一款眼科三特異性抗體——Restoret（EYE103），這是唯一一款進入Ⅲ期臨床階段的三特異性抗體。該藥是一種三特異性Wnt激動劑抗體，擬用于糖尿病性黃斑水腫（DME）、新生血管性年齡相關(guān)性黃斑變性（NVAMD）等眼底疾病。

       從企業(yè)來看，多家制藥巨頭早已開始布局三特異性抗體。

       強生在多發(fā)性骨髓瘤（MM）領(lǐng)域已有眾多產(chǎn)品，目前又開發(fā)了三抗藥物JNJ-5322（BCMA/GPRC5D/CD3）。在今年ASCO年會上，強生披露了該藥的首個臨床數(shù)據(jù)，在未接受過BCMA/GPRC5D治療的RRMM患者中ORR達(dá)到了100%，而且在三藥耐藥的患者中，ORR高達(dá)86%，療效堪比CAR-T，有望成為下一代MM治療領(lǐng)域的有力競爭者。

       艾伯維在今年已連續(xù)引進兩款三抗，加固血液領(lǐng)域護城河。

       阿斯利康開發(fā)的AZD5492是全球首 款CD20/TCR/CD8三特異性抗體，該藥用于復(fù)發(fā)性或難治性B細(xì)胞惡性腫瘤和系統(tǒng)性紅斑狼瘡、特發(fā)性炎癥性肌病，均已進入臨床研究。阿斯利康另一款三抗藥物AZD9793（靶向GPC3/TCR/CD8）也已啟動1期臨床試驗，擬用于多種實體瘤。

       默沙東以6.8億美元收購Harpoon Therapeutics，獲得DLL3/CD3/albumin三抗HPN328（MK-6070）等一系列TCE產(chǎn)品。默沙東目前正在進行MK-6070用于小細(xì)胞肺癌的臨床Ⅱ期研究。

       輝瑞開發(fā)了兩款自免三特異性抗體PF-07275315和PF-07264660，前者為抗IL-4/IL-13/TSLP三抗，后者為抗IL-4/IL-13/IL-33三抗，目前這兩款產(chǎn)品均處于2期臨床階段，適應(yīng)證為特應(yīng)性皮炎、哮喘。輝瑞還與天廣實/康源博創(chuàng)達(dá)成合作，共同合作探索GPRC5D/BCMA/CD3三抗MBS314項目在MM治療的全球臨床開發(fā)機會。

       GSK同樣瞄準(zhǔn)自免三抗，以3億美元的首付款、5.5億美元的開發(fā)和商業(yè)化里程碑付款，從恩沐生物引進CD3/CD19/CD20三抗CMG1A46。該藥目前正在美國和中國進行治療白血病和淋巴瘤的1期臨床試驗。但GSK計劃重點開發(fā)該候選藥物在B細(xì)胞驅(qū)動的自身免疫性疾病領(lǐng)域的應(yīng)用，例如系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）和狼瘡性腎炎（LN）等。

       在國內(nèi)藥企中，三特異性抗體同樣受到追崇。

       2024年11月，維立志博NewCo模式將其CD19/BCMA/CD3三特異性抗體LBL-051授權(quán)給Oblenio Bio。

       恩沐生物、先聲再明、天廣實的三抗產(chǎn)品也已成功授權(quán)出海。另外，匯宇海玥的HY05350（靶向CD3/MSLN/PD-L1）、華東醫(yī)藥的DR30206（靶向PD-L1/VEGF/TGF-β的抗體融合蛋白）、神州細(xì)胞的SCTB41（靶向PD-1/VEGF/TGF-β）、齊魯制藥的QLS4131（靶向GPRC5D/BCMA/CD3）、惠和生物的CC312（靶向CD19/CD3/CD28）等均已進入臨床開發(fā)階段。

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結(jié)語

       三特異性抗體及多特異性抗體可以同時作用于多個靶點，通過多種機制協(xié)同作用，提供更深入、更持久的治療效果。

       然而，三特異性抗體的發(fā)展仍面臨挑戰(zhàn)。例如，其高度刺激免疫系統(tǒng)可能會引發(fā)CRS，在臨床應(yīng)用中需要探索降低毒性的方法；同時，多特異性抗體的結(jié)構(gòu)更復(fù)雜，生產(chǎn)工藝難度會隨著與抗體相關(guān)的特異性靶標(biāo)數(shù)量增加而增加，純化環(huán)節(jié)相較于單抗和雙抗更復(fù)雜。

       盡管面臨這些挑戰(zhàn)且尚未有產(chǎn)品獲批上市，但三特異性抗體已展現(xiàn)出巨大的潛力和應(yīng)用前景，有望引領(lǐng)腫瘤、免疫等疾病治療的新前沿。

       參考來源：

       1.https://news.abbvie.com/2025-07-10-AbbVie-and-Ichnos-Glenmark-Innovation-IGI-Announce-Exclusive-Global-Licensing-Agreement-for-ISB-2001,-a-First-in-Class-CD38xBCMAxCD3-Trispecific-Antibody

       2.DOI:10.13345/j.cjb.240203

       3.DOI:10.13376/j.cbls/2024047