描述：Lapatinib (GW572016)是有效的 EGFR 和 ErbB2 抑制劑，IC50 分別為10.2 和 9.8 nM
相關(guān)類(lèi)別：
信號(hào)通路 >> 自噬 >> 自噬
信號(hào)通路 >> JAK/STAT信號(hào)通路 >> EGFR
信號(hào)通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> EGFR
研究領(lǐng)域 >> 癌癥
靶點(diǎn)：
EGFR:10.2 nM (IC50, Cell Free Assay)
ErbB2:9.8 nM (IC50, Cell Free Assay)
體外研究：通過(guò)測(cè)量肽底物磷酸化的抑制，產(chǎn)生拉帕替尼（GW2016）抑制酶活性的IC 50。除ErbB-4（IC50,367 nM）外，拉帕替尼對(duì)EGFR和ErbB-2的選擇性> 300倍于其他激酶[1]。拉坦替尼（GW2016）對(duì)BT474，SKBR3，EFM192A，HCC1954，MDAMB453和MDAMB231細(xì)胞的IC50值為36±15.1 nM，80±17.3 nM，193±66.5 nM，416.6±180 nM，6.08±0.825μM和7.46±0.102μM ， 分別。拉帕替尼治療導(dǎo)致EGFR和過(guò)表達(dá)ErbB-2的腫瘤細(xì)胞系的IC50值≤0.16μM
體內(nèi)研究：拉帕替尼（GW2016）有效抑制BT474和HN5人腫瘤異種移植物的生長(zhǎng)。兩種模型的劑量反應(yīng)性抑制發(fā)生在每天兩次口服30和100mg / kg拉帕替尼的荷瘤小鼠的治療中。在100mg / kg劑量下觀察到腫瘤生長(zhǎng)的完全抑制。在該劑量下，在21天治療過(guò)程中，治療動(dòng)物體重減輕<10％。拉帕替尼治療以劑量敏感的方式抑制HN5和BT474細(xì)胞的腫瘤異種移植物生長(zhǎng)，口服30和100mg / kg，每日兩次，在較高劑量下完全抑制腫瘤生長(zhǎng)[1]。拉帕替尼（100 mg / kg /天，口服強(qiáng)飼法）在大鼠心臟組織中誘導(dǎo)嚴(yán)重的氧化損傷
激酶實(shí)驗(yàn)：從桿狀病毒表達(dá)系統(tǒng)中純化EGFR，ErbB-2和ErbB4的細(xì)胞內(nèi)激酶結(jié)構(gòu)域。 EGFR，ErbB-2和ErbB-4反應(yīng)在96孔聚苯乙烯圓底板中進(jìn)行，終體積為45μL。反應(yīng)混合物含有50mM 4-嗎啉丙磺酸（pH 7.5），2mM MnCl2,10μMATP，1μCi[γ-33P] ATP /反應(yīng)，50μM肽A [生物素 - （氨基己酸）-EEEEYFELVAKKK-CONH2 ]，1mM二硫蘇糖醇和1μL含有拉帕替尼連續(xù)稀釋液的DMSO，起始濃度為10μM。通過(guò)添加指定的純化的1型受體細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域來(lái)引發(fā)反應(yīng)。加入的酶量為1pmol /反應(yīng)（20nM）。通過(guò)在水中加入45μL的0.5％磷酸，在23℃下10分鐘后終止反應(yīng)。將終止的反應(yīng)混合物（75μL）轉(zhuǎn)移至磷酸纖維素濾板。將板過(guò)濾并用200μL的0.5％磷酸洗滌三次。向每個(gè)孔中加入閃爍混合物（50μL），并通過(guò)在Packard Topcount中計(jì)數(shù)來(lái)定量測(cè)定
細(xì)胞實(shí)驗(yàn)：將細(xì)胞以下列密度接種于培養(yǎng)基中的96孔板中：HFF和HN5,1000細(xì)胞/孔和BT474,5000細(xì)胞/孔。 24小時(shí)后，將細(xì)胞暴露于載體（0.3％DMSO）或拉帕替尼（1nM，10nM，100nM，1μM，10μM和100μM）。 72小時(shí)后從細(xì)胞中除去拉帕替尼，并用含有10％FBS和50μg/ mL慶大霉素（HFF和HN5）的DMEM或含有10％FBS和50μg/ mL慶大霉素（BT474）的RPMI替換。亞甲藍(lán)染色在總時(shí)間為16天的時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行
動(dòng)物實(shí)驗(yàn);小鼠[1] CD-1裸雌性小鼠用于HN5人腫瘤異種移植物，其通過(guò)注射PBS：Matrigel（1：1）中的細(xì)胞懸浮液而起始。 CB-17 SCID雌性小鼠用于BT474人腫瘤異種移植物，其通過(guò)從已建立的腫瘤植入腫瘤片段（20-100mg）而起始。通過(guò)皮下注射右側(cè)腹部植入腫瘤細(xì)胞和碎片。用卡尺測(cè)量sc腫瘤，并且每周稱重兩次小鼠。使用該公式從腫瘤體積估計(jì)腫瘤重量：長(zhǎng)度×寬度2/2 =腫瘤體積（mm 3）。當(dāng)腫瘤可觸及，直徑3-5毫米時(shí)開(kāi)始治療。拉帕替尼（30和100mg / kg）在磺基丁基醚-β-環(huán)糊精10％水溶液（CD10）的載體中每天兩次給藥，持續(xù)21天。將大鼠[3] Wistar大鼠（12周齡白化雄性）隨機(jī)分為三組：對(duì)照（C，n = 8），曲妥珠單抗（T，n = 8）和拉帕替尼（L，n = 8）治療。對(duì)照動(dòng)物未經(jīng)治療，但T組和拉帕替尼組中的其他動(dòng)物與化療藥物一起給藥。曲妥珠單抗在研究的第一天通過(guò)腹膜內(nèi)注射以10mg / kg /天的劑量遞送一次。拉帕替尼每天以100mg / kg /天的劑量通過(guò)口服強(qiáng)飼法連續(xù)給藥7天。所選劑量與診所使用的劑量相當(dāng)。在第8天，通過(guò)單次腹膜內(nèi)注射開(kāi)泰敏和甲苯噻嗪（分別為50和5mg / kg）誘導(dǎo)。收集血液樣品并取出心臟用于生化分析
密度：1.4±0.1 g/cm3
沸點(diǎn)：750.7±60.0 °C at 760 mmHg
熔點(diǎn)：147 °C
分子式：C29H26ClFN4O4S
分子量：581.057
閃點(diǎn)：407.8±32.9 °C
精確質(zhì)量：580.134705
PSA：114.73000
LogP：5.14
外觀性狀：固體，白色或淡黃色粉末結(jié)晶
蒸氣壓：0.0±2.5 mmHg at 25°C
折射率：1.645
儲(chǔ)存條件：0-10°C;存放于惰性氣體之中;避免空氣,加熱
計(jì)算化學(xué)：
1.疏水參數(shù)計(jì)算參考值（XlogP）:5.1
2.氫鍵供體數(shù)量:2
3.氫鍵受體數(shù)量:9
4.可旋轉(zhuǎn)化學(xué)鍵數(shù)量:11
5.互變異構(gòu)體數(shù)量:3
6.拓?fù)浞肿訕O性表面積115
7.重原子數(shù)量:40
8.表面電荷:0
9.復(fù)雜度:898
10.同位素原子數(shù)量:0
11.確定原子立構(gòu)中心數(shù)量:0
12.不確定原子立構(gòu)中心數(shù)量:0
13.確定化學(xué)鍵立構(gòu)中心數(shù)量:0
14.不確定化學(xué)鍵立構(gòu)中心數(shù)量:0
15.共價(jià)鍵單元數(shù)量:1
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