用途：Alpelisib (BYL-719) 是有效，選擇性的 PI3Kα 抑制劑，IC50 為5 nM
靶點(diǎn)：
p110α:5 nM (IC50)
p110γ:250 nM (IC50)
p110δ:290 nM (IC50)
p110β:1200 nM (IC50)
體外研究：Alpelisib（NVP-BYL719）有效抑制2種最常見(jiàn)的PIK3CA體細(xì)胞突變（H1047R，E545K; IC50~4nM）。 Alpelisib（NVP-BYL719）有效抑制PI3Kα轉(zhuǎn)化細(xì)胞中的Akt磷酸化（IC50 = 74±15 nM），并顯示PI3Kβ或PI3Kδ同種型轉(zhuǎn)化細(xì)胞的抑制活性顯著降低（與PI3Kα相比≥15倍）[2]。 Alpelisib（NVP-BYL719）通過(guò)阻斷G0 / G1期的細(xì)胞周期來(lái)減少細(xì)胞增殖，對(duì)HOS和MOS-J腫瘤細(xì)胞中的凋亡細(xì)胞死亡沒(méi)有顯著影響。 BYL-719抑制細(xì)胞遷移，因此可以被認(rèn)為是骨肉瘤的細(xì)胞抑制藥物。在小鼠骨肉瘤的臨床前模型中，Alpelisib（NVP-BYL719）顯著降低腫瘤進(jìn)展和腫瘤異位骨形成，如Ki67 +細(xì)胞減少和腫瘤血管形成所示。 Alpelisib（NVP-BYL719）在評(píng)估的所有細(xì)胞系中快速抑制P-AKT和P-mTOR的水平，證實(shí)了Alpelisib（NVP-BYL719）對(duì)骨肉瘤細(xì)胞的功能活性。處理72小時(shí)后，Alpelisib（NVP-BYL719）以劑量依賴性方式顯著抑制所有骨肉瘤細(xì)胞系的細(xì)胞生長(zhǎng)，IC50范圍為6至15μM，IC90為24至42μM，72小時(shí)
體內(nèi)研究：Alpelisib（BYL-719）在大鼠，小鼠和狗中表現(xiàn)出優(yōu)異的口服生物利用度，并且未顯示對(duì)CYP450酶的任何顯著抑制[1]。 Alpelisib（BYL-719）抑制骨肉瘤的臨床前小鼠模型中的腫瘤生長(zhǎng)。將具有MOS-J腫瘤的C57Bl / 6J（每組n = 6）隨機(jī)化為對(duì)照（載體）或Alpelisib（BYL-719）（12.5mg / kg或50mg / kg每天
細(xì)胞實(shí)驗(yàn)：將兩千個(gè)腫瘤細(xì)胞接種到96孔板中，第二天，用Alpelisib（BYL-719）（1-50μM）處理細(xì)胞72小時(shí)。使用3'[1-（苯基氨基羰基）-3,4-四唑] - 雙（4-甲氧基-6-硝基 - ）苯磺酸水合物（XTT試劑測(cè)定試劑盒）的比色測(cè)定法測(cè)定細(xì)胞生長(zhǎng)/活力。在490nm處讀取吸光度。通過(guò)臺(tái)盼藍(lán)排除試驗(yàn)測(cè)定細(xì)胞活力;在治療24和48小時(shí)后手動(dòng)計(jì)數(shù)活細(xì)胞和非活細(xì)胞
動(dòng)物實(shí)驗(yàn)：大鼠[2]通過(guò)注射3×106至1×10 7個(gè)細(xì)胞或植入約50mg的腫瘤片段，在裸鼠或裸Rowett大鼠（Hsd：RH-Fox1rnu）中皮下或原位生長(zhǎng)腫瘤異種移植物。攜帶腫瘤的動(dòng)物小鼠用載體對(duì)照，Alpelisib（NVP-BYL719）或NVP-BKM120（po，每天）以所示劑量治療。對(duì)于功效研究，當(dāng)皮下植入的腫瘤達(dá)到約200mm 3并且每天50mg / kg用Alpelisib（NVP-BYL719）治療時(shí)，招募攜帶腫瘤的動(dòng)物。報(bào)告的反應(yīng)是治療最后一天腫瘤體積相對(duì)于第0天（治療開(kāi)始）的百分比變化。小鼠[3]通過(guò)吸入混合物（2％，1 L / min）5周齡雄性C57Bl / 6J小鼠，然后肌肉注射1×106小鼠MOS-J骨肉瘤細(xì)胞。到脛骨，導(dǎo)致軟組織腫瘤迅速增長(zhǎng)，伴有繼發(fā)性骨質(zhì)侵入。腫瘤在8天后出現(xiàn)在注射部位并導(dǎo)致成骨細(xì)胞損傷，再現(xiàn)成骨細(xì)胞形式的人骨肉瘤。隨機(jī)分配三組（每組n = 6）C57B1 / 6J以接受安慰劑或Alpelisib（BYL719）（口服給藥，每日12.5-50mg / kg）。腫瘤細(xì)胞接種后1天開(kāi)始預(yù)防性治療。隨機(jī)分配4組6個(gè)C57Bl / 6J接受安慰劑（口服0.5％甲基纖維素和腹腔注射水），Alpelisib（BYL719）（口服50mg / kg /天），異環(huán)磷酰胺（腹腔注射30）在第一周期間三次mg / kg），或Alpelisib（BYL719）（每天50mg / kg）和異環(huán)磷酰胺（30mg / kg，第一周三次）的組合
密度：1.4±0.1 g/cm3
分子式：C19H22F3N5O2S
分子量：441.470
精確質(zhì)量：441.144623
PSA：133.93000
LogP：-0.02
折射率：1.587
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