用途：Larotrectinib (LOXO-101) 是一種 ATP 競爭性的、口服選擇性抑制劑，對原肌凝蛋白相關(guān)激酶 (TRK) 家族受體的三個亞型 (TRKA，B 和C) 具有納摩爾級別的 50% 抑制濃度
相關(guān)類別：
信號通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> Trk Receptor
研究領(lǐng)域 >> 癌癥
靶點：
TrkA
TrkB
TrkC
體外研究：Larotrectinib（LOXO-101）是一種ATP競爭性口服抑制劑原肌球蛋白相關(guān)激酶（TRK）受體激酶家族（TRKA，B和C），對所有三種亞型均具有低納摩爾50％抑制濃度，1,000-相對于其他激酶折疊或更高的選擇性[1] [2]。用Larotrectinib（LOXO-101）處理后的增殖測量表明在所有三種細胞系中細胞增殖的劑量依賴性抑制。對于CUTO-3.29，IC50小于100nM，對于KM12和MO-91，IC50小于10nM，這與該藥物對TRK激酶家族的已知效力一致
體內(nèi)研究：在大鼠和猴子研究中，Larotrectinib（LOXO-101）表現(xiàn)出33-100％的口服生物利用度和60-65％的血漿蛋白結(jié)合。它具有低腦滲透性，并且在28天（d）GLP毒理學研究中具有良好的耐受性。單劑量（30 mg / kg）的Larotrectinib（LOXO-101）可降低TRKA的酪氨酸磷酸化和腫瘤中下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)（pERK）> 80％[1]。注射KM12細胞的無胸腺裸鼠每天口服Larotrectinib（LOXO-101）治療2周。觀察到劑量依賴性腫瘤抑制，證明該選擇性化合物抑制體內(nèi)腫瘤生長的能力[4]。與媒介物處理的小鼠相比，Larotrectinib（LOXO-101）（200mg / kg /天po，持續(xù)6周）減少骨髓和脾中的白血病浸潤至不可檢測的水平。使用Larotrectinib（LOXO-101）治療的小鼠在停止治療后4周仍然存活并且無白血病，這是通過Xenogen成像確定的
動物實驗：小鼠[4]在整個研究中使用無胸腺裸鼠。將5×105KM12細胞皮下注射到小鼠的背側(cè)區(qū)域。通過用卡尺直接測量監(jiān)測腫瘤體積，并通過下式計算：長度×（寬度2）/ 2。在腫瘤建立之后并且當腫瘤大小在150-200mm 2之間時，隨機選擇小鼠以接受稀釋劑，60mg / kg /劑量或200mg / kg /劑量的Larotrectinib（LOXO-101）。 Larotrectinib（LOXO-101）通過口服強飼法每天給藥一次，持續(xù)14天。最后一次給藥后，在治療后3,6和24小時收集組織和血液
密度：1.6±0.1 g/cm3
分子式：C21H22F2N6O2
分子量：428.435
精確質(zhì)量：428.177216
LogP：1.48
折射率：1.725
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