描述：Baricitinib是選擇性，可口服的 JAK1 和 JAK2 抑制劑，IC50 分別為5.9 nM 和 5.7 nM
靶點：
JAK2:5.7 nM (IC50)
JAK1:5.9 nM (IC50)
Tyk2:53 nM (IC50)
JAK3:560 nM (IC50)
體外研究：在基于細胞的測定中，Baricitinib（INCB028050）被證明是JAK信號傳導(dǎo)和功能的有效抑制劑。在PBMC中，Baricitinib抑制IL-6刺激的經(jīng)典底物STAT3（pSTAT3）的磷酸化和隨后的趨化因子MCP-1的產(chǎn)生，IC50值分別為44nM和40nM。在分離的幼稚T細胞中，INCB028050還抑制IL-23刺激的pSTAT3（IC50 = 20nM）。重要的是，這種抑制作用阻止了Th17細胞產(chǎn)生的兩種致病細胞因子（IL-17和IL-22） - 一種具有明顯炎癥和致病特性的輔助性T細胞亞型 - IC50值為50nM。與之形成鮮明對比的是，結(jié)構(gòu)相似但無效的JAK1 / 2抑制劑INCB027753和INCB029843在高達10μM的濃度下進行測試時，在任何這些測定系統(tǒng)中均無顯著影響
體內(nèi)研究：與載體相比，巴西替尼（INCB028050）治療在2周治療期間抑制后爪體積增加50％，劑量為1mg / kg，> 95％，劑量為3或10mg / kg。因為基線爪體積測量是在具有顯著疾病跡象的動物的治療第0天進行的，所以在腫脹中可能具有> 100％的抑制作用，顯示腫脹顯著改善[1]。當(dāng)與載體對照處理的小鼠相比時，通過H＆E染色評估的Baricitinib（0.7mg /天）處理的小鼠表現(xiàn)出顯著減少的炎癥，降低的CD8浸潤和降低的MHC I類和II類表達。與載體對照處理的小鼠相比，Baricitinib處理的小鼠中CD8 + NKG2D +細胞是鼠和人禿頭癥（AA）中疾病的關(guān)鍵效應(yīng)物，其大大減少
激酶實驗：使用具有重組表位標記的激酶結(jié)構(gòu)域的均相時間分辨熒光測定法（JAK1,837-1142; JAK2,828-1132; JAK3,718-1124; Tyk2,873-1187）或全長酶（cMET）進行酶測定。和Chk2）和肽底物。每種酶反應(yīng)在有或沒有測試化合物（11點稀釋），JAK，cMET或Chk2酶，500nM（Chk2為100nM）肽，ATP（對每種激酶特異性的Km或1mM）下進行，和在測定緩沖液中加入2.0％DMSO。計算的IC 50值是抑制50％熒光信號所需的化合物濃度。使用200nM的標準條件在Cerep進行另外的激酶測定。測試的酶包括：Abl，Akt1，AurA，AurB，CDC2，CDK2，CDK4，CHK2，c-kit，EGFR，EphB4，ERK1，ERK2，F(xiàn)LT-1，HER2，IGF1R，IKKα，IKKβ，JNK1，Lck，MEK1， p38α，p70S6K，PKA，PKCα，Src和ZAP70
細胞實驗：通過白細胞分離術(shù)分離人PBMC，然后進行Ficoll-Hypaque離心。為了測定IL-6誘導(dǎo)的MCP-1產(chǎn)生，在存在或不存在各種濃度的INCB028050（1 nM，10 nM，100 nM）的情況下，將PBMC以每孔3.3×10 5個細胞接種于RPMI 1640 + 10％FCS中。 ，1μM和10μM）。在室溫下與化合物預(yù)溫育10分鐘后，通過向每個孔中加入10ng / mL人重組IL-6來刺激細胞。將細胞在37℃，5％CO 2下孵育48小時。收獲上清液并通過ELISA分析人MCP-1的水平。 INCB028050抑制IL-6誘導(dǎo)的MCP-1分泌的能力被報道為50％抑制所需的濃度（IC50）。使用Cell-Titer Glo [1]在3天內(nèi)進行Ba / F3-TEL-JAK3細胞的增殖
動物實驗：大鼠[1]雌性大鼠（每組性別n = 6）給予10mg / kg Baricitinib劑量，并通過口服強飼法以10mL / kg給予。前3只大鼠在0（給藥前），2小時，8小時和24小時放血，并且在給藥后1,4和12小時對第二只三只大鼠放血。 EDTA用作抗凝血劑，離心樣品以獲得血漿。已經(jīng)開發(fā)了用于定量INCB028050的分析方法并用于分析來自毒理學(xué)研究的樣品。該方法將蛋白質(zhì)沉淀萃取與10％甲醇在乙腈中進行結(jié)合并進行LC / MS / MS分析。該方法使用0.1mL研究樣品證明線性測定范圍為1-5000nM。使用Analyst 1.3.1處理數(shù)據(jù)。使用加權(quán)線性回歸（1 / x2）從峰面積比對濃度確定標準曲線。小鼠[2] AA的C3H / HeJ移植受體小鼠模型用于這些實驗。簡言之，將來自自發(fā)性脫發(fā)的C3H / HeJ小鼠的脫發(fā)性皮膚移植到?jīng)]有疾病的8-10周齡C3H / HeJ小鼠上。在移植時，植入滲透泵，其施用約0.7mg /天的Baricitinib或安慰劑。滲透泵每月更換一次。進行間隔刪失數(shù)據(jù)的時間 - 事件生存分析。 R中的生存和間隔包用于執(zhí)行對數(shù)秩檢驗。在（n = 10）Baricitinib治療小鼠和（n = 10）安慰劑治療小鼠中存活分布相等的假設(shè)在5％水平被拒絕，使用Sun的評分進行精確的對數(shù)秩雙樣本檢驗p值為0.0035
密度：1.6±0.1 g/cm3
沸點：707.2±70.0 °C at 760 mmHg
分子式：C16H17N7O2S
分子量：371.417
閃點：381.5±35.7 °C
精確質(zhì)量：371.116455
PSA：128.94000
LogP：-0.06
蒸氣壓：0.0±2.3 mmHg at 25°C
折射率：1.763
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