描述：Ibrutinib (PCI-32765) 是選擇性，不可逆的 Btk 抑制劑，IC50 值為 0.5 nM
相關(guān)類別：
信號通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> BTK
研究領(lǐng)域 >> 癌癥
靶點(diǎn)：IC50: 0.5 nM (Btk)
體外研究：依魯替尼（PCI-32765）選擇性抑制B細(xì)胞信號傳導(dǎo)和激活。它抑制Btk的自身磷酸化（IC50 = 11 nM），Btk生理底物PLCγ的磷酸化（IC50 = 29 nM），以及進(jìn)一步下游激酶ERK的磷酸化（IC50 = 13 nM）[1]。依魯替尼（PCI-32765）抑制BCR活化的原代B細(xì)胞增殖（IC50 = 8nM）。在FcγR刺激后，依魯替尼（PCI-32765）抑制原代單核細(xì)胞中TNFα，IL-1β和IL-6的產(chǎn)生（IC50分別為2.6,0.5,3.9nM）
體內(nèi)研究：依魯替尼（PCI-32765）（3.125-50 mg / kg，po）降低循環(huán)自身抗體的水平，并完全抑制膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎小鼠的疾病。依魯替尼（PCI-32765）抑制MRL-Fas（lpr）狼瘡模型中的自身抗體產(chǎn)生和腎病的發(fā)展。依魯替尼（PCI-32765）（3.125-50 mg / kg，po）可減少M(fèi)RL-Fas（lpr）小鼠的器官疾病和自身抗體產(chǎn)生[1]。依魯替尼（PCI-32765）（0.1μM）抑制激活誘導(dǎo)的CLL細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)B細(xì)胞選擇性細(xì)胞，與T細(xì)胞相比，但改變激活誘導(dǎo)的T細(xì)胞細(xì)胞因子的產(chǎn)生[2]。依魯替尼（PCI-32765）劑量依賴性地且有效地逆轉(zhuǎn)治療性CIA模型中的關(guān)節(jié)炎性炎癥，ED50為2.6mg / kg /天。依魯替尼（PCI-32765）也可預(yù)防CAIA模型中的臨床關(guān)節(jié)炎
細(xì)胞實(shí)驗(yàn)：通過Ficoll-Hypaque梯度分離從健康人志愿者的外周血單核細(xì)胞分離原代人B細(xì)胞，然后使用人Miltenyl人B細(xì)胞分離試劑盒II進(jìn)行陰性選擇。在0.2 mL RPMI加10％FBS中，100,000克B細(xì)胞用依魯替尼（PCI-32765）（0.3 nM-10μM）在一式三份孔中或載體對照中以0.1％DMSO終濃度在37°C下處理30分鐘，5％ CO2，然后用10μg/ mL抗IgM F（ab'）2,5μg/ mL抗CD3 / CD28作為陰性對照或0.5μg/ mL PMA（Phorbal 12-myristate 13-acetate）刺激細(xì)胞積極的控制。在37℃，5％CO 2下刺激B細(xì)胞72小時(shí)。用Cell Titer Glo試劑測量增殖并在發(fā)光計(jì)上測量
動物實(shí)驗(yàn)：在第0天和第21天用含有牛II型膠原的弗氏'完全佐劑注射雄性DBA1 / 10laHsd小鼠。在第21天至第35天，當(dāng)每只動物的平均臨床評分為1.5（以5的等級）時(shí)，將小鼠隨機(jī)分入治療組。入選后開始依魯替尼（PCI-32765）治療（1.56-12.5mg / kg，口服）并持續(xù)18天。每只爪子每天給予每只小鼠臨床評分。使用以下標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行臨床評分評估：0 =正常; 1 =一只后爪或前爪關(guān)節(jié)受影響或最小彌漫性紅斑和腫脹; 2 =兩個后爪或前爪關(guān)節(jié)受累或輕度彌漫性紅斑和腫脹; 3 =三個后爪或前爪關(guān)節(jié)受累或中度彌漫性紅斑和腫脹; 4 =明顯彌漫性紅斑和腫脹或四位關(guān)節(jié)受影響; 5 =嚴(yán)重的彌漫性紅斑和整個爪子嚴(yán)重腫脹，無法彎曲數(shù)字
密度：1.3±0.1 g/cm3
沸點(diǎn)：715.0±60.0 °C at 760 mmHg
分子式：C25H24N6O2
分子量：440.497
閃點(diǎn)：386.2±32.9 °C
精確質(zhì)量：440.196075
PSA：99.16000
LogP：2.92
蒸氣壓：0.0±2.3 mmHg at 25°C
折射率：1.696
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