用途：Dacomitinib 是一種特異，不可逆的 ERBB 家族抑制劑，作用于 EGFR，ERBB2 和 ERBB4 的 IC50 分別為 6 nM，45.7 nM 和 73.7 nM
相關(guān)類別：
信號(hào)通路 >> JAK/STAT信號(hào)通路 >> EGFR
信號(hào)通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> EGFR
研究領(lǐng)域 >> 癌癥
靶點(diǎn)：
EGFR:6 nM (IC50)
ErbB2:45.7 nM (IC50)
ErbB4:73.7 nM (IC50)
體外研究：Dacomitinib（PF00299804）有效抑制野生型EGFR的體外激酶活性（IC50 = 6 nM），具有相似的功效。 Dacomitinib還有效抑制野生型ERBB2，IC50為45.7 nM。在H441中，使用達(dá)克替尼達(dá)到IC50，但僅在非常高的濃度（4μM）下達(dá)到IC50，并且可能反映脫靶效應(yīng)。在EGFR和K-ras（H322，H1819和Calu-3）的野生型細(xì)胞系中，吉非替尼和Dacomitinib均有效抑制H1819和Calu-3細(xì)胞的生長(zhǎng)，但不抑制H322細(xì)胞的生長(zhǎng)。 Dacomitinib是泛ERBB抑制劑，大多數(shù)EGFR突變細(xì)胞系表達(dá)多個(gè)ERBB家族成員，對(duì)EGFR磷酸化的影響可能是間接的。 Dacomitinib抑制所有不同EGFR T790M蛋白中的EGFR磷酸化，而吉非替尼即使在10μM時(shí)也無(wú)效。在NIH3T3細(xì)胞中，EGFR L858R / T790M的磷酸化被1nM達(dá)克替尼完全抑制，而抑制EGFR WT / T790M或Del / T790M需要100nM或更高[1]。 HER2擴(kuò)增的細(xì)胞系對(duì)Dacomitinib的生長(zhǎng)抑制最敏感（16個(gè)細(xì)胞系中14個(gè)IC50 <1μM; 87.5％），而HER2非擴(kuò)增細(xì)胞系（不包括永生化細(xì)胞系）的28個(gè)細(xì)胞中有5個(gè)（17.9％）
體內(nèi)研究：為了評(píng)估達(dá)克替尼的功效，使用HCC827 GFP和HCC827Del / T790M細(xì)胞產(chǎn)生nu / nu小鼠中的異種移植物，并用Dacomitinib處理小鼠。達(dá)克替尼（每日口服強(qiáng)飼10mg / kg / d）有效抑制HCC827 GFP異種移植物的生長(zhǎng)。相比之下，HCC827 Del / T790M異種移植物對(duì)吉非替尼具有抗性，而Dacomitinib治療在抑制該異種移植模型的生長(zhǎng)方面顯著更有效
激酶實(shí)驗(yàn)：標(biāo)記有谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶的ERBB1，ERBB2和ERBB4的催化結(jié)構(gòu)域在昆蟲(chóng)細(xì)胞中表達(dá)并純化。進(jìn)行基于ELISA的酶測(cè)定和ERBB1，ERBB2和ERBB4的IC50測(cè)定。對(duì)該研究中使用的所有其他激酶進(jìn)行酶測(cè)定和IC50測(cè)定
細(xì)胞實(shí)驗(yàn)：在24孔板中以5×103至5×10 4個(gè)細(xì)胞/孔接種細(xì)胞，并計(jì)算生長(zhǎng)抑制數(shù)據(jù)。簡(jiǎn)而言之，接種后第二天，以10μM加入達(dá)克替尼，并進(jìn)行12倍濃度的2倍稀釋以產(chǎn)生劑量 - 反應(yīng)曲線。還接種沒(méi)有藥物的對(duì)照孔。在添加藥物的第1天以及實(shí)驗(yàn)結(jié)束后6天后計(jì)數(shù)細(xì)胞。胰蛋白酶消化后，將細(xì)胞置于Isotone溶液中，并立即使用Coulter Z1顆粒計(jì)數(shù)器計(jì)數(shù)。使用Coulter Vi-Cell計(jì)數(shù)器計(jì)數(shù)懸浮培養(yǎng)物
動(dòng)物實(shí)驗(yàn)：小鼠[1]裸鼠（nu / nu; 6-8周齡）用于體內(nèi)研究。使用2％（Baxter）吸入氧氣混合物小鼠。將5×106HCC827-GFP或HCC827-Del / T790M肺癌細(xì)胞（在0.2mL PBS中）的懸浮液皮下接種到每只小鼠側(cè)腹的右下象限中。在吉非替尼治療組中用HCC827-GFP或HCC827-Del / T790M細(xì)胞接種5只小鼠。使用卡尺每周測(cè)量腫瘤兩次，并使用以下公式計(jì)算體積：長(zhǎng)度×寬度2×0.52。每天監(jiān)測(cè)小鼠的體重和一般狀況。當(dāng)平均腫瘤體積為400至500mm 3時(shí)，將小鼠隨機(jī)分配至治療。吉非替尼通過(guò)每日口服強(qiáng)飼法以150mg / kg / d施用。通過(guò)每日口服強(qiáng)飼法以10mg / kg / d施用達(dá)克替尼。當(dāng)對(duì)照腫瘤的平均大小達(dá)到2000mm 3時(shí)終止實(shí)驗(yàn)
密度：1.3±0.1 g/cm3
沸點(diǎn)：665.7±55.0 °C at 760 mmHg
分子式：C24H25ClFN5O2
分子量：469.939
閃點(diǎn)：356.4±31.5 °C
精確質(zhì)量：469.168091
PSA：82.87000
LogP：5.12
外觀性狀：固體，白色或者淡黃色粉末結(jié)晶
蒸氣壓：0.0±2.0 mmHg at 25°C
折射率：1.663
儲(chǔ)存條件：<0°C;避免加熱
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