描述：Sunitinib Malate (SU 11248 Malate) 是一種有效的酪氨酸激酶抑制劑， 抑制 VEGFR2 和 PDGFRβ 的 IC50 分別為 80 nM 和 2 nM
相關(guān)類別：
信號(hào)通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> PDGFR
信號(hào)通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> VEGFR
研究領(lǐng)域 >> 癌癥
靶點(diǎn)：
VEGFR2:80 nM (IC50)
PDGFRβ:2 nM (IC50)
體外研究：舒尼替尼蘋果酸鹽也是KIT和FLT-3的良好抑制劑[1]。在生物化學(xué)測(cè)定中，舒尼替尼（SU11248）對(duì)Flk-1和PDGFRβ表現(xiàn)出競爭性抑制（關(guān)于ATP），Ki值分別為9nM和8nM。舒尼替尼也是一種競爭性的，雖然效力較弱的FGFR1酪氨酸激酶活性抑制劑，Ki值為0.83μM。除了這三種結(jié)構(gòu)相關(guān)的裂解激酶結(jié)構(gòu)域RTK之外，還對(duì)一組額外的酪氨酸和絲氨酸/蘇氨酸激酶評(píng)估了舒尼替尼的活性。在這些生物化學(xué)分析中，舒尼替尼的IC50值通常比Flk-1和PDGFR的IC50值高至少10倍（例如，對(duì)于EGFR和Cdk2，IC50值>>10μM;對(duì)于Met為4μM;對(duì)于IGFR-為2.4μM 1; Abl為0.8μM; Src為0.6μM[2]。在RS4; 11細(xì)胞（FLT3-WT）中，用舒尼替尼（SU11248）處理以劑量依賴性方式抑制FLT3-WT磷酸化，IC50為約250nM。在MV4; 11個(gè)表達(dá)FLT3-ITD的細(xì)胞中，舒尼替尼以劑量依賴性方式抑制FLT3-ITD磷酸化，治療2小時(shí)后IC50為50 nM
體內(nèi)研究：舒尼替尼蘋果酸鹽具有非常好的口服生物利用度，在許多臨床前腫瘤模型中非常有效，并且在有效劑量下具有良好的耐受性[1]。舒尼替尼（80mg / kg /天）抑制無胸腺小鼠中已建立的SF763T和Colo205腫瘤異種移植物的生長。舒尼替尼（SU11248）治療有效抑制已建立的腫瘤異種移植物的生長[2]。舒尼替尼蘋果酸鹽是VEGFR，PDGFR，F(xiàn)GFR的抑制劑，并且用于治療晚期腎細(xì)胞癌和胃腸道間質(zhì)瘤。舒尼替尼蘋果酸鹽治療的大鼠顯示出比未治療大鼠低得多的腫瘤生長水平，并且它們的腫瘤具有更小的壞死區(qū)域和更低的血管密度
激酶實(shí)驗(yàn)：進(jìn)行生化測(cè)定以確定舒尼替尼對(duì)不同蛋白激酶的活性。使用含有RTK的完整細(xì)胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域的谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶 - 融合蛋白測(cè)定SU11248對(duì)Flk-1，PDGFRβ和FGFR1的Ki值。直接測(cè)定SU11248抑制配體依賴性RTK磷酸化或細(xì)胞增殖和促有絲分裂反應(yīng)的能力的細(xì)胞試驗(yàn)使用40 ng / mL VEGF165（Flk-1 / KDR），0.5μg/ mL堿性FGF刺激的血清饑餓細(xì)胞進(jìn)行（FGFR），或50 ng / mL PDGF-AA（PDGFRα）或PDGF-BB（PDGFRβ）
細(xì)胞實(shí)驗(yàn)：RS4; 11和MV4;在添加SU11248（1nM，5nM，10nM，25nM，75nM，100nM，250nM，500nM）和FL之前，將11個(gè)細(xì)胞系在含有0.1％FBS的培養(yǎng)基中饑餓過夜。 （50ng / mL;僅FLT3-WT細(xì)胞）。如制造商所述，對(duì)于每種條件，使用Alamar Blue測(cè)定法在培養(yǎng)48小時(shí)后測(cè)量增殖，每種條件一式三份。臺(tái)盼藍(lán)細(xì)胞活力測(cè)定平行進(jìn)行并產(chǎn)生類似的結(jié)果
動(dòng)物實(shí)驗(yàn)：小鼠[2]使用雌性nu / nu小鼠（8-12周齡，25g）。簡言之，在第0天將3-5×106個(gè)腫瘤細(xì)胞皮下植入小鼠的后腹側(cè)區(qū)域。口服施用SU11248作為羧甲基纖維素懸浮液或作為檸檬酸鹽緩沖液（pH 3.5）溶液對(duì)荷瘤小鼠進(jìn)行日常治療一旦腫瘤達(dá)到指定的平均大小就開始?；诿恐軆纱蔚哪[瘤體積測(cè)量來評(píng)估腫瘤生長。通常，當(dāng)載體處理的動(dòng)物中的腫瘤達(dá)到1000mm 3的平均大小或當(dāng)判斷腫瘤對(duì)動(dòng)物的健康有不利影響時(shí)，終止研究。大鼠[4]使用40只雌性Sprague-Dawley大鼠（200-230g）。每組由5-10只隨意喂養(yǎng)的動(dòng)物組成。用氣體使其失去知覺（2％）下，將1×104Walker 256細(xì)胞注入左腹部乳腺脂肪墊中。每天稱重大鼠并通過管飼法給予蘋果酸舒尼替尼（30mg / kg）和/或芬戈莫德（5mg / kg）橄欖油。用卡尺測(cè)量腫瘤。在腫瘤潰瘍之前，通過心內(nèi)注射藥物（50mg / mL）并殺死動(dòng)物。解剖大鼠以檢測(cè)肺，肝，腎或腸轉(zhuǎn)移
密度實(shí)驗(yàn)：1.3600 g/mL at 25 °C(lit.)
沸點(diǎn)：156 °C(lit.)
熔點(diǎn)：189-191°C
分子式：C26H33FN4O7
分子量：532.561
閃點(diǎn)：163 °F
精確質(zhì)量：532.233337
PSA：172.06000
LogP：2.77040
折射率：n20/D 1.455(lit.)
儲(chǔ)存條件：+4°C
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