1月26日，國(guó)家藥監(jiān)局藥審中心發(fā)布《嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR-T）治療產(chǎn)品申報(bào)上市臨床風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃技術(shù)指導(dǎo)原則》（以下稱《指導(dǎo)原則》），《指導(dǎo)原則》從CAR-T治療產(chǎn)品的概述、安全性、藥物警戒、風(fēng)險(xiǎn)最小化措施等方面對(duì)CAR-T治療產(chǎn)品展開(kāi)了詳細(xì)的描述。

       就CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品可能存在的安全性風(fēng)險(xiǎn)，《指導(dǎo)原則》根據(jù)CAR-T產(chǎn)品從生產(chǎn)、運(yùn)輸、處理、給藥、隨訪等流程的時(shí)間順序，詳細(xì)列舉了CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品可能存在的安全性風(fēng)險(xiǎn)。本文將通過(guò)梳理《指導(dǎo)原則》中列舉的CAR-T療法安全性風(fēng)險(xiǎn)，詳述在CAR-T產(chǎn)品的運(yùn)用中可能面臨的風(fēng)險(xiǎn)。

       01

       CAR-T細(xì)胞療法存在的安全性風(fēng)險(xiǎn)

       CAR-T療法存在六大風(fēng)險(xiǎn)，包括與產(chǎn)品的質(zhì)量特征、儲(chǔ)存和分配相關(guān)的對(duì)患者造成的風(fēng)險(xiǎn)、與產(chǎn)品作用相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)、與患者基礎(chǔ)疾病或與合并使用其他藥物的相互作用相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)、與給藥程序和給藥方式有關(guān)的對(duì)患者造成的風(fēng)險(xiǎn)、與患者不良事件處理相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)和其他尚未排除的風(fēng)險(xiǎn)。其中，前三大風(fēng)險(xiǎn)是CAR-T療法的主要風(fēng)險(xiǎn)。

       （1）與產(chǎn)品的質(zhì)量特征、儲(chǔ)存和分配相關(guān)的對(duì)患者造成的風(fēng)險(xiǎn)。這類風(fēng)險(xiǎn)包括疾病傳播的風(fēng)險(xiǎn)、致瘤性的風(fēng)險(xiǎn)及與產(chǎn)品的制備、儲(chǔ)存、運(yùn)輸和分配有關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)。例如T細(xì)胞的來(lái)源，即自體或者異體導(dǎo)致的疾病傳播風(fēng)險(xiǎn)；或者使用基因編輯技術(shù)對(duì)基因組產(chǎn)生非目的的靶向，進(jìn)而導(dǎo)致患者腫瘤風(fēng)險(xiǎn)的增加；此外，CAR-T產(chǎn)品保存、冷凍和解凍過(guò)程中與產(chǎn)品穩(wěn)定性有關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)亦可能影響CAR-T細(xì)胞的生物學(xué)活性。

       （2）與產(chǎn)品作用相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)。這類風(fēng)險(xiǎn)包括T細(xì)胞激活引起的CRS、ICANS、其他神經(jīng)**等，CAR-T細(xì)胞攻擊表達(dá)靶抗原的正常組織細(xì)胞，從而引起的正常組織損傷或免疫缺陷；長(zhǎng)期安全性風(fēng)險(xiǎn)，如持續(xù)低丙種球蛋白血癥或無(wú)丙種球蛋白血癥導(dǎo)致的感染風(fēng)險(xiǎn)、惡性腫瘤和自身免疫性疾病等。

       （3）與患者基礎(chǔ)疾病或與合并使用其他藥物的相互作用相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)：這類風(fēng)險(xiǎn)包括與患者自身情況如腫瘤負(fù)荷、合并移植物抗宿主病等相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)；與預(yù)處理相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)，如淋巴細(xì)胞清除術(shù)用化療藥物或處理并發(fā)癥時(shí)使用免疫抑制劑等；對(duì)患者或供者細(xì)胞進(jìn)行預(yù)期和非預(yù)期基因修飾有關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)，如細(xì)胞凋亡、功能改變、惡性腫瘤。

       02

       盤(pán)點(diǎn)我國(guó)兩款上市CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品

       2021年可謂我國(guó)CAR-T細(xì)胞療法的元年，兩款CAR-T細(xì)胞療法相繼獲批上市，分別是復(fù)星凱特的阿基侖賽注射液和藥明巨諾的瑞基奧侖賽注射液。從靶點(diǎn)的角度，兩款產(chǎn)品均靶向CD19，為晚期B細(xì)胞淋巴瘤患者提供了新的治療手段；從療效的角度，兩款產(chǎn)品治療DLBCL均實(shí)現(xiàn)了超過(guò)70%的客觀緩解率，療效十分卓越；從安全性的角度，兩款產(chǎn)品均是自體CAR-T細(xì)胞療法，不存在移植物抗宿主?。℅vHD），但均存在較高水平的細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）和神經(jīng)**（ICANS）。

       （1）阿基侖賽注射液是復(fù)星凱特2017年初從美國(guó)Kite(吉利德旗下公司)引進(jìn)Yescarta (axicabtagene ciloleucel) 在中國(guó)進(jìn)行技術(shù)轉(zhuǎn)移,并獲授權(quán)在中國(guó)進(jìn)行本地化生產(chǎn)的靶向人CD19自體CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品。2021年6月在中國(guó)批準(zhǔn)上市,用于治療既往接受二線或以上系統(tǒng)性治療后復(fù)發(fā)或難治性大B細(xì)胞淋巴瘤成人患者,是中國(guó)首 個(gè)獲批上市的細(xì)胞治療類產(chǎn)品。阿基侖賽注射液售價(jià)高達(dá)120萬(wàn)元，目前尚未納入國(guó)家醫(yī)保目錄。

       阿基侖賽注射液DLBCL適應(yīng)癥的獲批基于關(guān)鍵性臨床研究ZUMA-1的積極數(shù)據(jù)，一年隨訪結(jié)果顯示：最 佳總緩解率（ORR）為82%，完全緩解率（CR）達(dá)到了54%；中位隨訪27.1個(gè)月，客觀緩解率、完全緩解率和持續(xù)緩解率分別為83%、58%和39%；隨訪≥4年（中位數(shù)，51.1個(gè)月），中位總生存期為25.8個(gè)月，4年總生存率達(dá)44%。

       安全性方面，研究中13%的患者經(jīng)歷了3級(jí)或更高級(jí)別的細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS），31%的患者經(jīng)歷了神經(jīng)系統(tǒng)**。常見(jiàn)的（≥10%）3級(jí)或更高級(jí)別反應(yīng)包括：發(fā)熱性中 性粒細(xì)胞減少、發(fā)燒、CRS、腦病、病原菌不明感染、低血壓、低氧血癥、肺部感染。嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生于52%的患者，包括：CRS、神經(jīng)**、延長(zhǎng)的血細(xì)胞減少（包括中性粒細(xì)胞減少、血細(xì)胞減少、貧血）和嚴(yán)重感染。該研究中發(fā)生了CRS和神經(jīng)**致死病例。

       （2）瑞基奧侖賽注射液是在美國(guó) Juno 公司 JCAR017 基礎(chǔ)上，由藥明巨諾自主開(kāi)發(fā)的一款靶向CD19的CAR-T細(xì)胞療法。2021年9月，NMPA批準(zhǔn)了瑞基奧侖賽注射液用于治療經(jīng)過(guò)二線或以上全身性治療后成人患者的復(fù)發(fā)或難治性大B細(xì)胞淋巴瘤。瑞基奧侖賽注射液目前售價(jià)為129萬(wàn)元，尚未納入國(guó)家醫(yī)保目錄。

       瑞基奧侖賽注射液DLBCL適應(yīng)癥的獲批基于關(guān)鍵性臨床研究RELIANCE數(shù)據(jù)，試驗(yàn)結(jié)果表明，在58例可評(píng)估有效性的患者中，最 佳客觀緩解率為75.9%，最 佳完全緩解率為51.7%。中位隨訪時(shí)間8.9個(gè)月，未達(dá)到中位OS，6個(gè)月DOR、PFS和OS率分別為60.0%、54.2%和90.8%。

       安全性方面，28位患者（47.5%）出現(xiàn)了不同等級(jí)的細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）。分別有2位患者（3.4%）與1位患者（1.7%）出現(xiàn)了3級(jí)與4級(jí)CRS，12位患者出現(xiàn)了神經(jīng)**，其中僅有3位患者（5.1%）出現(xiàn)嚴(yán)重（均為3級(jí)）。

       圖：RELIANCE試驗(yàn)設(shè)計(jì)

       數(shù)據(jù)來(lái)源：藥明巨諾

       03

       CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品未來(lái)何去何從

       盡管CAR-T細(xì)胞療法針對(duì)晚期血液腫瘤實(shí)現(xiàn)了極 佳的客觀緩解率，但安全性風(fēng)險(xiǎn)始終如同一把懸在頭上的達(dá)摩克里斯之劍，三級(jí)以上的CRS及ICANS的頻頻發(fā)生使醫(yī)生在使用CAR-T療法時(shí)如履薄冰。

       傳奇生物曾一度探索門(mén)診給藥的便利性，希望能降低CAR-T細(xì)胞療法的整體高昂費(fèi)用，但門(mén)診給藥的風(fēng)險(xiǎn)卻又令企業(yè)十分擔(dān)心，因此門(mén)診給藥在臨床中僅納入了一名患者。

       針對(duì)輕度CRS，臨床常通過(guò)支持性護(hù)理、退熱治療，并進(jìn)行抗生素治療以避免感染。而重度CRS則可采用皮質(zhì)類固醇、托珠單抗（IL-6）及抗IL1治療。神經(jīng)**（ICANS）可運(yùn)用抗癲癇藥物處理，針對(duì)感染并發(fā)癥常規(guī)使用抗菌藥物治療，以防止中性粒細(xì)胞的減少。

       而針對(duì)從源頭上降低包括CRS等風(fēng)險(xiǎn)的思路，CAR-NK或許是CAR-T細(xì)胞療法的下一城。CAR-NK不分泌IL-6，僅分泌少量IFN--γ和GM-CSF等細(xì)胞因子，因此不易誘發(fā)嚴(yán)重細(xì)胞因子風(fēng)暴。

       根據(jù)目前披露的一些臨床數(shù)據(jù)，如Fate Therapeutics靶向PD-1的CAR-NK候選產(chǎn)品FT500，未發(fā)生CRS、ICANS或GvHD，安全性十分良好。公司旗下另一款靶向CD19的CAR-NK候選產(chǎn)品FT596，根據(jù)公司在2020ASH上披露的數(shù)據(jù)，亦未發(fā)生任何級(jí)別的CRS、ICANS或GvHD。當(dāng)然，CAR-NK目前數(shù)據(jù)尚十分有限，未來(lái)仍需更多臨床數(shù)據(jù)披露以進(jìn)一步觀察。