三帖酸羅丹明B復(fù)合物：線粒體靶向抗癌藥物新星

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作者：木子來源：CPhI制藥在線

2017-01-09

新的研究開發(fā)了一類新型三帖酸羅丹明復(fù)合物抗癌藥物分子，尤其是山楂酸羅丹明復(fù)合物24，是目前國內(nèi)外所有研究中所發(fā)現(xiàn)的腫瘤細胞抑制活性最高的三帖酸衍生物，具有很大的線粒體靶向抗癌藥物開發(fā)前景。

諾貝爾獎得主O. H. Warburg早在1924年就提出了腫瘤細胞的生長與線粒體受損有關(guān)，但這一觀點直到最近十來年才引起重視。如今，這一觀點已經(jīng)獲得了醫(yī)藥界的廣泛認可，藥物研究人員已經(jīng)把靶向線粒體來開發(fā)抗癌藥物作為一個重要方向。

在以往的研究中，藥物開發(fā)人員發(fā)現(xiàn)，羅丹明123在腫瘤細胞線粒體內(nèi)可以高度累積，這說明羅丹明可以靶向腫瘤細胞線粒體；而三帖酸類化合物對腫瘤細胞均具有一定抑制活性，而且三帖酸衍生物，尤其是引入胺基的改構(gòu)衍生物一般對腫瘤細胞均有較為明顯的抑制活性，這說明三帖酸具有很大的抗腫瘤藥物開發(fā)潛力。基于以上考慮，研究人員試圖通過連接三帖酸及羅丹明123，來獲得既具像羅丹明123的線粒體靶向選擇性，又具有三帖酸衍生物抑制活性的線粒體靶向抗癌藥物分子。

圖一代表性三帖酸

因此，研究人員采用圖一所示的熊果酸（1），齊墩果酸（2），甘草次酸（3），普拉塔尼奇酸（4），樺木酸（5），山楂酸（6）為原料，通過形成酰氯后與哌嗪反應(yīng)得到化合物13-18；然后與羅丹明縮合得到了具有強熒光性質(zhì)的化合物19-24。

圖二三帖酸羅丹明復(fù)合物的合成

圖三所示是山楂酸羅丹明復(fù)合物24與羅丹明吸收光譜對比，從圖中可以發(fā)現(xiàn)，化合物24與羅丹明的吸收峰形非常相似，但在可見光區(qū)，化合物24中的羅丹明發(fā)色團發(fā)生了15nm的位移?；衔?4的吸收波長在578nm處。

圖三山楂酸羅丹明復(fù)合物24與羅丹明吸收光譜對比

接下來，研究人員采用SRB法檢測了這些化合物對多種腫瘤細胞的細胞**。結(jié)果如圖四所示，三帖酸（1-6）及羅丹明本身的腫瘤細胞抑制活性非常微弱（IC50＞30μM）；三帖酸哌嗪衍生物（13-18）對腫瘤細胞的抑制活性并不佳，但對正常胚胎成纖維細胞系NIH 3T3的**卻非常大，更加不可??；而三帖酸羅丹明復(fù)合物與三帖酸哌嗪衍生物正好相反，他們對多種腫瘤細胞都表現(xiàn)出了強效抑制作用；尤其是山楂酸羅丹明復(fù)合物24，其對多大部分腫瘤細胞的抑制活性在山楂酸本身的1000倍以上，而對正常細胞系NIH 3T3的**則相對較低。