丁苯酞的前世

       丁苯酞的誕生最初可以追溯到一個民間驗方：用出海帆船的帆布與芹菜籽一起熬水喝治療癲癇。下面的幾個時間點詳細說明了丁苯酞產(chǎn)生的時間脈絡。

       1978年中國醫(yī)學科學院藥物研究所從水芹籽中分離出左旋丁苯酞。

       1980年首次化學合成了丁苯酞，最初丁苯酞的研究方向是抗癲癇，但由于丁苯酞用于抗癲癇的治療劑量與**劑量接近，存在較大的安全隱患，研究被因此擱淺。

       1986年，從事神經(jīng)藥理研究多年的研究員馮亦璞女士開始介入，丁苯酞的研究方向轉(zhuǎn)向腦缺血的治療。

       1991年，正式向這一領(lǐng)域挺進，代號“911”的研究課題也正式啟動，對丁苯酞重點進行了防治腦缺血和腦卒中的藥效學研究，在整體動物、器官、組織、細胞及分子水平證實丁苯酞治療腦卒中的獨特作用——能重建腦缺血區(qū)微循環(huán)，顯著縮小腦梗塞面積，并能保護線粒體功能，改善腦代謝。

       1993年申請一系列專利，直至1999年專利獲批。

       1995年，啟動Ⅰ期臨床。

       1999年，啟動Ⅱ期臨床試驗(201例)和Ⅲ期臨床(443例)，丁苯酞總有效率為70.3%。也是在這一年，石藥集團介入，買入丁苯酞項目。

       2002年，丁苯酞軟膠囊(恩必普)取得新藥證書及試生產(chǎn)批件，首家批準上市，但是此時的批準文號是國家的“試字號”。

       2003年石藥集團專門成立恩必普藥業(yè)有限公司，投資金額1.2億元。

       2003年，啟動Ⅳ期臨床。

       2004年11月上市，是中國第三個(前兩個是青蒿素和雙環(huán)醇)、腦血管病領(lǐng)域第一個擁有自主知識產(chǎn)權(quán)的創(chuàng)新藥物。

       2005年2月完成Ⅳ期臨床研究試驗(2050例)，丁苯酞總有效率為78.2%，當時該臨床試驗也被稱為中國神經(jīng)內(nèi)科領(lǐng)域規(guī)模、標準的臨床試驗，由北京協(xié)和醫(yī)院牽頭，在全國11個城市94家醫(yī)院進行臨床，總共收集缺血性腦血管病例2050例。從1995年到2004年11月，歷時10年的臨床試驗，丁苯酞上市。

       2010年丁苯酞氯化鈉注射液上市。

       2012年5月恩必普注射液治療急性缺血性卒中的多中心、連續(xù)性、開放性Ⅳ期臨床研究啟動。

       從最初拿到丁苯酞項目至今，石藥集團在丁苯酞項目上總共投資已達到了4.5億。

       不被市場認可的尷尬

       恩必普從1986年開始研究至今歷經(jīng)30多年，作為第三個自主研發(fā)的一類新藥，國際上首個作用于急性缺血性腦卒中多個病理環(huán)節(jié)的創(chuàng)新藥物，加著于恩必普身上的標簽有很多：國家自然科學基金項目、1035工程、國家863計劃、“八五”和“九五”國家科技攻關(guān)項目、“十五”創(chuàng)新藥物和中藥現(xiàn)代化重大科技專項、“十一五”國家科技重大專項和“十二五”重大科技專項，2009年，“丁苯酞原料及軟膠囊”獲得國家科學技術(shù)進步獎。2010年，丁苯酞氯化鈉注射液被評為中國“十大重磅處方藥新品種”之首。2011年，丁苯酞軟膠囊獲得“心腦血管類產(chǎn)品品牌十強”稱號。2013年“十二五”重大科技專項丁苯酞氯化鈉注射液Ⅳ期臨床試驗項目取得了突破性的進展，并榮獲“國家戰(zhàn)略性創(chuàng)新產(chǎn)品”獎項。丁苯酞系列產(chǎn)品還先后納入《國家醫(yī)保目錄》、《軍隊合理醫(yī)療藥品目錄》，連續(xù)被《中國腦血管病防治指南》、《中國急性缺血性腦卒中診治指南(2010)》、《中國急性缺血性腦卒中診治指南(2014)》列為指導用藥。

       但是誰又能想到，恩必普在上市當年只賣了300多萬，第二年也只有1000多萬，那么造成這種現(xiàn)象的原因是什么呢？主要有以下幾個方面：一是丁苯酞最初拿到的是“試字號”，沒能進入醫(yī)保報銷目錄，臨床使用受限；二是在藥品招標方面，丁苯酞享受的是仿制藥的待遇，定價提不上去。所以盡管丁苯酞作為一類新藥，臨床療效優(yōu)勢突出，腦卒中的發(fā)病率也很高，蘊含的市場潛力很大，但是丁苯酞并沒有展示出創(chuàng)新藥該有的效益。

       華麗轉(zhuǎn)身

       眾所周知，沒有醫(yī)保的產(chǎn)品銷量很難有大的突破，恩必普錯過了2005年醫(yī)保目錄調(diào)整，因此2005年～2009年間恩必普的銷售雖有增長，但銷售額遠遠低于預期，從樣本醫(yī)院的銷售情況就可以看出。

       由以上圖表可以看出，自2009年丁苯酞進入醫(yī)保目錄，2010年各省醫(yī)保目錄調(diào)整完畢，恩必普的銷售額增長很快，特別是在2010年丁苯酞氯化鈉注射液獲得國家局批準生產(chǎn)，豐富了產(chǎn)品線。據(jù)石藥集團官網(wǎng)公布，恩必普在2012、2013連續(xù)兩年銷售收入突破10億元，成為我國首個銷售額突破10億元的自主創(chuàng)新藥物，到2016年恩必普樣本醫(yī)院的銷售額已達到近7億元，按照相應比例擴大的話，全國市場應在30億元左右，恩必普確確實實實現(xiàn)了它的華麗轉(zhuǎn)身。

       2016年石藥集團宣布，恩必普(丁苯酞軟膠囊)擴展用于治療缺血性腦卒中引起的血管性癡呆(血管性癡呆)新適應癥的臨床前研究資料已通過藥品審評中心(CDE)的技術(shù)審評，獲得CFDA頒發(fā)的臨床研究批件。一旦臨床試驗完成，新適應癥獲得國家局批準，相信恩必普的臨床應用將會更加廣泛，市場前景也會更加美好。

       丁苯酞研發(fā)現(xiàn)狀

       缺血性腦卒中是各種病因所致腦部血液供應障礙，導致腦組織缺血、缺氧性壞死，出現(xiàn)相應神經(jīng)功能缺損，是人類三大致死病因之一，每年死于腦卒中的患者約150萬人。藥物一直是防治腦缺血及腦卒中最重要的手段之一。目前用于臨床的抗腦缺血藥物主要包括以下幾類：(1)溶栓藥，如尿激酶和鏈激酶，主要作用是溶解體內(nèi)血栓，使用過量易引起全身出血；(2)抗血小板聚集藥物，如阿司匹林，小劑量長期服用具有預防缺血性腦卒中的作用；(3)鈣離子拮抗劑，如尼莫地平，具有擴張腦血管及降低血壓的作用，主要用于治療高血壓及緩解腦缺血；(4)其他，包括神經(jīng)保護劑、自由基清除劑及興奮性氨基酸拮抗劑等。

       丁苯酞(恩必普)具有獨特的雙重作用機制，既能重構(gòu)微循環(huán)，增加缺血去灌注，從而保護血管結(jié)構(gòu)完整、恢復血管管徑、增加缺血區(qū)血流量及周圍微血管數(shù)量，又能保護線粒體，減少細胞死亡，從而保護線粒體結(jié)構(gòu)的完整、提高線粒體復合酶Ⅳ的活性、提高線粒體ATP酶的活性、維持線粒體膜的穩(wěn)定性，雙重狙擊，對抗腦卒中。

       CFDA藥品數(shù)據(jù)庫顯示，目前丁苯酞原料及其相關(guān)制劑只有石家莊恩必普藥業(yè)有限公司一家生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)，但是國內(nèi)已經(jīng)有藥品生產(chǎn)企業(yè)在申報同類品種。

       南京優(yōu)科和石藥集團歐意藥業(yè)的丁苯酞注射液目前處于臨床審評中，丁苯酞片劑已于2008年批準生產(chǎn)，但是石藥集團又研發(fā)了左旋丁苯酞片，申報生產(chǎn)的注冊申請目前發(fā)補中。

       中國醫(yī)學科學院藥物研究所聯(lián)合云南生物谷創(chuàng)新藥物投資有限公司研發(fā)了丁苯酞的前藥：2-(α-羥基戊基)苯甲酸鉀(DL-PHPB)，其在抗腦卒中的基礎(chǔ)上具有新的藥理作用，即明顯的抗抑郁和抗阿爾茨海默病的作用，是針對丁苯酞的不足(油狀化合物，制備工藝難，給藥途徑的局限性，專利保護不完全的等)而設(shè)計發(fā)明的。根據(jù)國家藥物臨床試驗登記與信息公示平臺顯示，DL-PHPB口服和凍干粉針現(xiàn)均已完成I期臨床試驗，具有良好的安全性，口服生物利用度提高3倍。II期臨床試驗目前進展順利，并獲得新藥重大專項持續(xù)支持。

       由上面表格可以看出，丁苯酞系列產(chǎn)品的生產(chǎn)及研發(fā)以石藥集團占據(jù)絕對地位，其他企業(yè)尚不足以構(gòu)成威脅，但丁苯酞軟膠囊專利即將到期，如何通過新適應癥臨床、左旋丁苯酞臨床申請等方式維持專利壟斷利潤，是即將面臨的又一大挑戰(zhàn)。

       2013年國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布《關(guān)于深化藥品審評審批改革進一步鼓勵藥物創(chuàng)新的意見》，鼓勵創(chuàng)新藥物和具有臨床價值仿制藥，滿足國內(nèi)臨床用藥需要，確保公眾用藥更加安全有效。2015年國務院印發(fā)了《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》，重新確定了新藥定義和分類，國家一系列政策支持，為創(chuàng)新藥物研發(fā)營造了良好的環(huán)境，相信以前的青蒿素、雙環(huán)醇、丁苯酞類歷史將不會再重演。

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