膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(glioblastoma, GBM)占所有膠質(zhì)瘤的51.2%，具有高致死率和高復(fù)發(fā)率，手術(shù)聯(lián)合放化療后中位生存期仍僅為14.6個(gè)月，5年生存率為9.8%。傳統(tǒng)治療效果不盡如人意，除了因?yàn)槟X膠質(zhì)瘤的侵襲性對(duì)周?chē)ＤX組織的損傷較大以外，血腦屏障的存在阻擋了抗體和淋巴細(xì)胞的滲透，使得難以有效徹底地殺滅全部腫瘤細(xì)胞。
嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR-T）療法是一種全新的治療惡性腫瘤的策略，它有別于傳統(tǒng)的手術(shù)、放療、化療和抗體藥物治療。經(jīng)過(guò)修飾的T細(xì)胞能夠穿過(guò)血腦屏障發(fā)揮細(xì)胞毒作用和調(diào)節(jié)功能，并且能夠影響免疫抑制性腫瘤微環(huán)境，這一研究結(jié)果由賓夕法尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院（Penn Medicine）研究人員在科學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)（Science Translational Medicine）雜志上進(jìn)行了報(bào)道。
在過(guò)去兩年中，賓夕法尼亞大學(xué)佩雷爾曼醫(yī)學(xué)院（Perelman School of Medicine at the University of Pennsylvania）的調(diào)查人員報(bào)道了使用CAR-T細(xì)胞治療GBM患者的人類試驗(yàn)結(jié)果，在該療法中，患者自身的T細(xì)胞被改造為可以追蹤并殺死表達(dá)腫瘤特異蛋白（EGFRvIII蛋白）的癌細(xì)胞。由首席研究員，醫(yī)學(xué)博士，賓夕法尼亞大學(xué)醫(yī)院神經(jīng)外科副教授Donald M. O'Rourke和Marcela Maus博士領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)小組研究表明，CAR T-EGFRvIII細(xì)胞在可接受的安全范圍內(nèi)，可穿越血腦屏障，浸潤(rùn)腫瘤，并引起免疫應(yīng)答，導(dǎo)致GBM細(xì)胞中EGFRvIII腫瘤抗原的減少。前賓夕法尼亞大學(xué)教授，現(xiàn)任麻省總醫(yī)院癌癥中心的細(xì)胞免疫治療主任，哈佛醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)助理教授的Maus是該研究的高級(jí)作者。
該研究包含了前10名被治療患者的全部結(jié)果。同時(shí)論文指出該方法存在兩大障礙：患者體內(nèi)EGFRvIII的表達(dá)量因人而異，且變化很大；腫瘤微環(huán)境中存在抗性，研究人員表示，CAR- T細(xì)胞注入腫瘤后更是增強(qiáng)了這種免疫抑制作用。作者指出，前者可能需要靶向另外的抗原，而后者可以用針對(duì)免疫抑制分子的現(xiàn)有藥物來(lái)克服，例如用于成功治療其它癌癥的免疫檢查點(diǎn)抑制劑。
"這是一個(gè)初期試驗(yàn)，但是我們對(duì)細(xì)胞可以進(jìn)入大腦，完成增殖，并且以對(duì)患者很小的毒副作用降低了抗原水平的事實(shí)感到鼓舞，" O'Rourke說(shuō)，"我們可以基于此為患者疾病治療提供一種新的選擇。它也給我們下一步的研究工作提供了一些思路。"
雖然沒(méi)有從研究中確定臨床療效，但是在注入CART-EGFRvIII后，在18個(gè)月跟蹤隨訪中，有一名患者的病情處于穩(wěn)定狀態(tài)，目前仍在維持。另外兩名患者還活著，但是通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)MRI成像顯示其疾病已經(jīng)進(jìn)展。相比較基于患者接受先前治療的情況和復(fù)發(fā)的病灶數(shù)而預(yù)測(cè)的結(jié)果，另外7名患者的的生存期也增加了至少一年時(shí)間。
"這項(xiàng)試驗(yàn)表明，療法還需要靶向膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中的其他抗原，并克服CAR-T細(xì)胞在腫瘤中遇到的免疫抑制環(huán)境，"Maus說(shuō)。
每年會(huì)在22000多名美國(guó)人中診斷出膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。這類腫瘤常常會(huì)對(duì)現(xiàn)有療法產(chǎn)生抗性，通常，只有50％的這類癌癥患者壽命可以超過(guò)15個(gè)月。值得注意的是，該試驗(yàn)包括了經(jīng)過(guò)重度治療的多病灶、復(fù)發(fā)性的難治GBM患者對(duì)象，這類群體的總生存期情況極差。
試驗(yàn)包括三組患者：輸注后未接受手術(shù)的患者（三名輸注前不適合手術(shù)切除的多病灶、復(fù)發(fā)性腫瘤患者）；接受"晚期手術(shù)"的患者（三名分別于輸注后第34天，第55天或第104天接受一次手術(shù)的患者）；和接受"早期手術(shù)"的患者（四名有明確疾病進(jìn)展的特征，采取臨床手術(shù)后輸注CAR -T的聯(lián)合治療方案的患者）。
研究人員說(shuō)，在輸注后的頭兩周內(nèi)，可測(cè)量的CAR T-EGFRvIII細(xì)胞被運(yùn)送到腫瘤內(nèi)，并在四名接受"早期手術(shù)"的患者分組體內(nèi)有活化跡象。輸注后第一個(gè)月，在所有輸注的患者血液中也可檢測(cè)到循環(huán)中的CAR T-EGFRvIII細(xì)胞。然而，輸注細(xì)胞的水平在兩周之后開(kāi)始穩(wěn)步下降，并在一個(gè)月后變得不可檢測(cè)。
研究人員發(fā)現(xiàn)，CAR細(xì)胞的免疫激活也受到抵抗機(jī)制作用，包括可能利于腫瘤而對(duì)患者不利的免疫抑制途徑的上調(diào)。
"輸注后腫瘤對(duì)T細(xì)胞的抑制作用有顯著的增強(qiáng)，比不存在CAR T細(xì)胞時(shí)要強(qiáng)烈得多，" O'Rourke說(shuō)，"這就告訴我們，應(yīng)該去調(diào)整微環(huán)境，使其對(duì)治療更加的有利。"
"CAR-T細(xì)胞與抑制這些通路的小分子藥物或檢查點(diǎn)抑制劑應(yīng)該要協(xié)同作用。"他補(bǔ)充道。
對(duì)來(lái)自五名患者手術(shù)移除的腫瘤樣本的評(píng)估顯示，靶向抗原EGFRvIII的水平的確有所降低，這種抗原在30％的這類腫瘤中有驅(qū)動(dòng)增長(zhǎng)的作用。然而，樣本分析顯示，不同的患者，隨著時(shí)間的變化以及在腫瘤的不同區(qū)域，EGFRvIII的表達(dá)量有顯著差異。由于差異化很大，作者表示使用單一靶向目標(biāo)來(lái)解決異質(zhì)抗原可能不足以實(shí)現(xiàn)良好的臨床療效。
從所有患者的治療結(jié)果來(lái)看，評(píng)估該療法安全性的指標(biāo)在可接受的范圍內(nèi)。在臨床應(yīng)用和實(shí)驗(yàn)層面都沒(méi)有出現(xiàn)全身性細(xì)胞因子釋放綜合征的跡象，該綜合征是在其他CAR試驗(yàn)中已經(jīng)觀察到的嚴(yán)重的潛在毒副作用。（治療過(guò)程中）有一名患者癲癇（陣攣性發(fā)作癲癇）發(fā)作一次，經(jīng)抗癲癇藥物治療后恢復(fù)。
通過(guò)MRI成像分析，研究者沒(méi)有在任何患者中觀察到腫瘤有急劇消退。成像分析難以解釋的原因也在于，一些由于免疫療法而引起的潛在變化，例如炎癥，也無(wú)法輕易的與腫瘤進(jìn)展區(qū)分開(kāi)來(lái)。
"這篇論文很重要，因?yàn)樗f(shuō)明了CAR-T細(xì)胞在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中潛在的重要功能，"O'Rourke說(shuō)，"它也顯示出了局限性：抗原異質(zhì)性和微環(huán)境的抗性，這為我們和其他相關(guān)領(lǐng)域的研究指明了正確方向。"
來(lái)源：https://www.eurekalert.org/pub_releases/2017-07/uops-cct071417.php
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