英國(guó)制藥巨頭葛蘭素史克（GSK）近日宣布已向美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）提交了抗瘧藥物他非諾喹（tafenoquine）的一份新藥申請(qǐng)（NDA）。該NDA尋求FDA批準(zhǔn)單劑量他非諾喹用于16歲及以上瘧疾患者，根治（預(yù)防復(fù)發(fā)）由間日瘧原蟲(chóng)（P.vivax）導(dǎo)致的瘧疾。如果獲批，他非諾喹將成為過(guò)去60多年來(lái)預(yù)防間日瘧復(fù)發(fā)的首個(gè)新藥，將解決瘧疾治療領(lǐng)域?qū)蝿┝亢陀行幬锓矫娴木薮筢t(yī)療需求。GSK已計(jì)劃在2017-2018年期間陸續(xù)在其他地區(qū)提交單劑量他非諾喹根治間日瘧的監(jiān)管申請(qǐng)文件。
在美國(guó)，F(xiàn)DA已于2013年12月授予他非諾喹治療間日瘧的突破性藥物資格（BTD）。BTD是FDA在2012年創(chuàng)建的一個(gè)新藥評(píng)審?fù)ǖ?，旨在加快開(kāi)發(fā)及審查用于治療嚴(yán)重或威及生命的疾病并且有初步臨床證據(jù)表明該藥與現(xiàn)有治療藥物相比能夠?qū)嵸|(zhì)性改善病情的新藥。獲得BTD的藥物，在研發(fā)時(shí)能得到包括FDA高層官員在內(nèi)的更加密切的指導(dǎo)，保障在最短時(shí)間內(nèi)為患者提供新的治療選擇。
此次提交的單劑量他非諾喹NDA，納入了來(lái)自III期臨床項(xiàng)目2個(gè)III期研究DETECTIVE（TAF112582）和GATHER（TAF116564），這些研究由GSK與非營(yíng)利組織“抗瘧藥品事業(yè)會(huì)”（MMV）聯(lián)合開(kāi)展，其中：DETECTIVE研究旨在調(diào)查他非諾喹與氯喹（chloroquine）聯(lián)合用于間日瘧成人患者的療效、安全性和耐受性，氯喹是一種血液階段抗瘧疾藥物。GATHER研究旨在評(píng)估他非諾喹用于間日瘧根治時(shí)相對(duì)于伯氨喹（primaquine）的溶血發(fā)生率、安全性和療效，伯氨喹是目前唯一獲批用于間日瘧根治的藥物。
（1）DETECTIVE研究是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲研究，在522例間日瘧患者中開(kāi)展。研究中，患者隨機(jī)分配至接受單劑量（1天）他非諾喹（300mg）、14天療程伯氨喹（15mg）、安慰劑；所有患者同時(shí)接受3天療程氯喹，治療急性血液階段感染。
數(shù)據(jù)顯示，該研究達(dá)到了主要終點(diǎn)。在為期6個(gè)月的隨訪期間，與安慰劑組相比，他非諾喹治療組有統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著更高比例的患者保持無(wú)復(fù)發(fā)（60% vs 26%，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)OR=0.24，p＜0.0015）。此外，與安慰劑組相比，14天療程伯氨喹治療組也有統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著更高比例的患者保持無(wú)復(fù)發(fā)（64% vs 26%，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)OR=0.20，p＜0.001）。安全性方面，不良事件發(fā)生率他非諾喹組、伯氨喹組、氯喹組分別為63%、59%、65%，嚴(yán)重不良事件發(fā)生率分別為8%、5%、3%。
（2）GATHER研究是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲研究，在251例患者中開(kāi)展，評(píng)估了單劑量（300mg）他非諾喹相對(duì)于14天療程伯氨喹（15mg）對(duì)血紅蛋白水平（紅細(xì)胞中的一種蛋白質(zhì)，可攜帶氧分子）的影響，研究中所有患者同時(shí)接受標(biāo)準(zhǔn)的3天療程氯喹治療。
數(shù)據(jù)顯示，該研究達(dá)到了主要終點(diǎn)：2個(gè)治療組血紅蛋白水平下降發(fā)生率均非常低，他非諾喹+氯喹治療組為2.4%，伯氨喹+氯喹治療組為1.2%，比例差異（95%CI）為1.23%（4.16%，4.98%），無(wú)一例患者需要輸血治療。安全性方面，不良事件發(fā)生率他非諾喹組、伯氨喹組分別為72%、75%，嚴(yán)重不良事件發(fā)生率分別為4%、1%。
GSK全球健康研發(fā)負(fù)責(zé)人Pauline Wiiliams表示，此次監(jiān)管申請(qǐng)文件的提交，標(biāo)志著該公司在全球衛(wèi)生工作領(lǐng)域取得的一個(gè)重大歷史性里程碑。在臨床上，間日瘧的治療特別具有挑戰(zhàn)性，這是由于間日瘧原蟲(chóng)能在肝 臟中休眠，導(dǎo)致病情的反復(fù)復(fù)發(fā)。而在現(xiàn)實(shí)世界中，針對(duì)伯氨喹較差的治療依從性可導(dǎo)致比臨床試驗(yàn)中對(duì)照組還要高的復(fù)發(fā)率，因此單劑量治療藥物的開(kāi)發(fā)成為了一個(gè)非常具有吸引力的命題。GSK與MMV從2008年達(dá)成戰(zhàn)略合作，開(kāi)發(fā)單劑量他非諾喹，作為伯氨喹的替代治療藥物。如果獲批，他非諾喹將成為一個(gè)重要的工具，幫助永久根除間日瘧。
MMV首席執(zhí)行官David Reddy表示，MMV和GSK致力于開(kāi)發(fā)單劑量他非諾喹治療復(fù)發(fā)性瘧疾。目前，還沒(méi)有藥物能夠終止間日瘧復(fù)發(fā)，因此受感染患者會(huì)持續(xù)不斷地受到瘧疾癥狀毫無(wú)征兆地反復(fù)復(fù)發(fā)的威脅，這也使得單劑量他非諾喹的開(kāi)發(fā)愈發(fā)重要。在瘧疾肆虐的國(guó)家，復(fù)發(fā)性瘧疾是一個(gè)非常沉重的疾病負(fù)擔(dān)。單劑量抗瘧藥的上市，將為間日瘧治療領(lǐng)域帶來(lái)一場(chǎng)史無(wú)前例的變革。
瘧原蟲(chóng)是一種復(fù)雜的生命體，生命周期橫跨人類和蚊子。被受感染的蚊子叮咬后，間日瘧原蟲(chóng)會(huì)進(jìn)入肝 臟內(nèi)休眠（俗稱“休眠體”），定期激活引起間日瘧復(fù)發(fā)。因此，一次間日瘧感染就可導(dǎo)致瘧疾反復(fù)發(fā)作，而病情復(fù)發(fā)可在最初感染后的幾周內(nèi)甚至幾年之后發(fā)生。間日瘧是一種被忽視熱帶?。∟TD），同時(shí)也是導(dǎo)致無(wú)并發(fā)癥瘧疾的主要病因。間日瘧對(duì)公共健康和經(jīng)濟(jì)有顯著影響，主要是在南亞、東南亞、拉丁美洲和非洲，在這些地區(qū)，估計(jì)每年有大約850萬(wàn)臨床病例發(fā)生。受間日瘧原蟲(chóng)感染的兒童和成人，至少3天無(wú)法上學(xué)或工作。有研究表明，除了失去時(shí)間之外，瘧疾也會(huì)對(duì)認(rèn)知能力產(chǎn)生不良影響。
他非諾喹是由美國(guó)沃爾特·里德陸軍研究所（WRAIR）的科學(xué)家于1978年首次合成。GSK與MMV在2008年達(dá)成戰(zhàn)略合作，開(kāi)發(fā)他非諾喹作為一種抗復(fù)發(fā)藥物，用于間日瘧患者的治療。他非諾喹是一種實(shí)驗(yàn)性8-氨基喹啉衍生物，具有抗間日瘧生命周期的活性，包括位于肝 臟中的休眠形式的間日瘧原蟲(chóng)。（新浪醫(yī)藥編譯/newborn）
文章參考來(lái)源：GSK submits US regulatory application for single-dose tafenoquine for Plasmodium vivax malaria
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