艾伯維（AbbVie）近日公布了抗炎新藥upadacitinib（ABT-494）作為單藥療法治療類風濕性關(guān)節(jié)炎（RA）成人患者的一項關(guān)鍵III期臨床研究SELECT-MONOTHERAPY（NCT02706951）的積極頂線數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)顯示，該研究達到了全部主要終點和次要終點。
SELECT-MONOTHERAPY是一項多中心、隨機、雙盲、平行組研究，在接受穩(wěn)定劑量甲氨喋呤（MTX）治療緩解不足的中度至重度RA成人患者中開展，旨在評估upadacitinib單藥治療的療效和安全性。研究中，患者以雙盲方式隨機分配至由甲氨蝶呤轉(zhuǎn)向upadacitinib（15mg/天，30mg/天）或繼續(xù)接受之前穩(wěn)定劑量的甲氨蝶呤。第一階段的主要終點是治療14周后實現(xiàn)ACR20緩解和低疾病活動度（LDA）的患者比例，次要終點包括在治療第14周時實現(xiàn)ACR50、ACR70和臨床緩解的患者比例。目前該研究正在進行中，第二階段是一個雙盲長期擴展期，旨在評估upadacitinib（15mg/天，30mg/天）單藥療法在已完成第一階段治療的患者中的長期安全性、耐受性和療效。
此次公布的數(shù)據(jù)顯示，治療14周后，與繼續(xù)接受之前穩(wěn)定劑量甲氨蝶呤治療組相比，2種劑量upadacitinib（15mg/天，30mg/天）單藥治療組均達到了ACR20和LDA的主要終點，同時也達到了全部的關(guān)鍵次要終點。在治療第14周，upadacitinib 15mg劑量組、30mg劑量組實現(xiàn)ACR20/50/70的患者比例分別為68%/42%/23%和71%/52%/33%，繼續(xù)接受甲氨蝶呤的治療組實現(xiàn)ACR20/50/70的患者比例為41%/15%/3%，這些結(jié)果均具有統(tǒng)計學(xué)顯著差異（均p＜0.001）。此外，在治療第14周，與繼續(xù)接受甲氨蝶呤的治療組相比，2種劑量upadacitinib治療組有顯著更高比例的患者達到LDA和臨床緩解目標（p＜0.001）。具體而言，upadacitinib 15mg劑量組和30mg劑量組實現(xiàn)LDA的患者比例分別為45%和53%，實現(xiàn)臨床緩解的患者比例分別為28%和41%，繼續(xù)接受甲氨蝶呤的治療組實現(xiàn)LDA和臨床緩解的患者比例分別為19%和8%。
該研究中，upadacitinib的安全性與之前報道的III期SELECT研究和II期研究中一致，沒有觀察到新的安全信號。嚴重不良事件發(fā)生率，upadacitinib 15mg劑量組、30mg劑量組、甲氨蝶呤治療組分別為5%、3%、3%。值得注意的是，該研究中15mg劑量upadacitinib治療組發(fā)生了1例因破裂性動脈瘤導(dǎo)致的出血性腦卒中死亡事件，該患者之前已存在心血管風險因素，同時還有1例患者發(fā)生了肺栓塞（PE），該患者之前已存在PE風險因素。橫跨整個SELECT RA項目，包括安慰劑對照期和擴展期，深靜脈血栓和PE發(fā)生率仍然和RA患者群體中的背景發(fā)生率一致。
艾伯維研發(fā)執(zhí)行副總裁兼首席科學(xué)官Michael Severino表示，來自SELECT-MONOTHERAPY的積極數(shù)據(jù)是支持upadacitinib作為RA療法且無需聯(lián)合背景甲氨蝶呤治療的首個證據(jù)，同時也進一步充實了upadacitinib為RA群體提供一個有意義的治療選擇的數(shù)據(jù)集。
該研究的研究員、維也納醫(yī)科大學(xué)風濕科醫(yī)師Josef S. Smolen表示，這項臨床研究解決了對甲氨蝶呤緩解不足的RA患者由甲氨蝶呤轉(zhuǎn)向upadacitinib單藥治療的臨床影響。結(jié)果表明，2種劑量upadacitinib均能提供臨床意義的緩解。這些研究結(jié)果支持了upadacitinib單藥療法作為一種治療選擇用于RA群體的潛力。
RA是一種慢性和致衰性疾病，影響全球約2370萬人。甲氨蝶呤是常用于RA臨床治療的一線藥物，但許多患者對該藥無應(yīng)答或不耐受，使得這些患者身處疾病進展的風險之中。upadacitinib是一種實驗性口服選擇性JAK1抑制劑，JAK1是一種激酶，在多種炎癥性疾病的病理生理過程中發(fā)揮了關(guān)鍵作用，包括RA、克羅恩?。–D）、潰瘍性結(jié)腸炎（UC）、銀屑病關(guān)節(jié)炎（PsA）等。目前，艾伯維也在評估upadacitinib治療其他免疫疾病的潛力，包括PsA、UC和AS及特應(yīng)性皮炎。
3個關(guān)鍵研究2個曝出死亡病例：upadacitinib療效驚艷，然前景不同樂觀
今年6月，艾伯維公布了upadacitinib治療RA的首個關(guān)鍵性III期臨床SELECT-NEXT研究的結(jié)果。該研究在接受穩(wěn)定劑量常規(guī)合成疾病修飾抗風濕療法（csDMARDs）但病情緩解不足的中度至重度RA成人患者中開展。研究也達到了全部主要終點和次要終點。安全性方面，無一例患者死亡。基于該研究的驚艷數(shù)據(jù)，華爾街著名投資銀行Jefferies分析師預(yù)測，如果upadacitinib所有臨床適應(yīng)癥均開發(fā)成功，其銷售峰值將突破35億美元。而鑒于禮來/Incyte開發(fā)的另一款JAK抑制劑Olumiant已被FDA拒絕，因此35億美元對于upadacitinib而言很可能低估。
然而今年9月，艾伯維公布了第二個關(guān)鍵III期臨床SELECT-BEYOND的結(jié)果，該研究在接受生物類疾病修飾抗風濕療法（bDMARDs）治療緩解不足或不耐受的中度至重度RA成人患者中開展。盡管該研究也達到了全部主要終點和次要終點，但安全性方面，發(fā)生2例患者死亡，其中1例來自15mg劑量組，死亡原因不明，另一例來自30mg劑量組，該例患者出現(xiàn)發(fā)燒和腹瀉，隨后在住院期間發(fā)生心臟衰竭和肺栓塞（PE）死亡，包括該例PE在內(nèi)，該研究中共發(fā)生2例PE。（詳見：艾伯維ABT-494試驗兩人死亡 引發(fā)安全擔憂）
SELECT RA臨床項目總共包括6個III期研究，此次公布的SELECT-MONOTHERAPY是其中的第3個研究，也是第二個爆出死亡病例的研究。盡管在聲明中艾伯維將患者死亡歸因于既往風險因素。然而連續(xù)2次死亡事件，無疑使upadacitinib的驚艷療效打了折扣，同時也為該藥的未來前景增添了一抹黯淡之色。目前，業(yè)界正在翹首期待SELECT臨床項目剩下的3個關(guān)鍵III期研究的數(shù)據(jù)，upadacitinib能否擺脫死亡陰云，讓我們靜等觀望。
文章參考來源：
1、AbbVie's Upadacitinib Shows Positive Results as Monotherapy in Phase 3 Rheumatoid Arthritis Study, Meeting All Primary and Key Secondary Endpoints
2、AbbVie’s JAK1 upadacitinib hits arthritis, but death registered in test
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