摘要：制藥純化水循環(huán)管路是一種特殊供水系統(tǒng)，藥典對其微生物有控制要求，作者在循環(huán)管路的流速設(shè)計，在線紫外線的選型、照射劑量的控制，周期消毒系統(tǒng)優(yōu)缺點的比較從理論進行了探討，并在實踐中求證，最后確定了流速的設(shè)計依據(jù)、提出了在線和周期消毒系統(tǒng)的選型觀點，從而使供出的純化水保證的微生物水平。

       關(guān)鍵詞：純化水循環(huán)管路、循環(huán)流速、中壓紫外燈、熱水周期消毒

       純化水是制藥工業(yè)生產(chǎn)中極其重要的一種原料，它必須符合藥典標準， 根據(jù)中國藥典、歐盟藥典、美國藥典等 ，純化水在總有機碳、細菌內(nèi)毒素、微生物限度、PH、電導(dǎo)、易氧化物、重金屬、硝酸鹽、亞硝酸鹽、氨等指標上有控制，這些指標中除了微生物、細菌內(nèi)毒素二個指標以外，可以通過制水工藝來得到控制，當(dāng)純化水在輸送的期間，微生物在適宜的環(huán)境中就會生長，從而細菌內(nèi)毒素增加。純化水通常是連續(xù)生產(chǎn)的原料，難以在使用前安批次發(fā)放；微生物檢查結(jié)果滯后于水的使用。為了確保純化水的質(zhì)量，設(shè)計一個能保質(zhì)保量輸送純化水 的管道系統(tǒng)是極其重要的。

       純化水循環(huán)管路系統(tǒng)包括衛(wèi)生級供水泵、在線消毒系統(tǒng)、定期消毒系統(tǒng)、管路、閥門、多種傳感器和用水點等組成。

       細菌存在于純化水輸送的循環(huán)管道系統(tǒng)中，為了控制微生物的生長，我們在設(shè)計和施工中采取了6個方面的措施，1：盡量維持高的管道流速。 2：使用光滑表面的管道。3：安裝在線紫外線消毒和周期消毒裝置 。4：使用衛(wèi)生級的閥門。5：將死角和隱蔽處減到最少，例如：使用T型隔膜閥，幾乎沒有死角。6：以ASME BPE的標準進行施工。我們在設(shè)計純化水管道系統(tǒng)時從以下幾個方面來統(tǒng)籌考慮使微生物不宜在管道中繁殖。

       一：純化水管道流速的設(shè)計

       純化水輸送管道系統(tǒng)應(yīng)采取循環(huán)方式⑴，所有使用點都處在這一個循環(huán)管道上，管道內(nèi)合理的流速設(shè)計有利于微生物的控制。從純水泵以一定量的純化水送出以后，通過循環(huán)管路到達各個使用點。當(dāng)輸送管為同一管徑時，隨著各使用點取水增加，越到管道后面，其管道內(nèi)的流量就越小，其流速也越小，存在低于設(shè)計流速的風(fēng)險，所以循環(huán)管道使用同一直徑管道對純化水系統(tǒng)是不合適的。一般設(shè)計選擇漸變縮小管徑，以便保證其后面管道也有較高的流速。但是，隨著用水負荷的變化，有時會因為在循環(huán)管道上會增加使用點，而漸變縮小的管道又不能滿足使用點的流量。簡化管道流速匹配設(shè)計，常常把循環(huán)管道直徑設(shè)計成二個管徑，所有使用點前設(shè)計成一個較大直徑的管道，最后一個使用點以后設(shè)計成較小管徑的管道，這段管道我們稱之為回水管道。

       流體在管道內(nèi)流動，從流體力學(xué)上可分成二種流動狀態(tài)⑵，一種稱之為層流（滯留），流體質(zhì)點的運動跡線成軸向有條不紊運動，流體處于這樣的流動狀態(tài)下其雷諾數(shù)（Re）小于2300。另一種稱之為湍流，流體質(zhì)點的運動跡線不僅有軸向流動，同時又有徑向流動，流體處于這樣的流動狀態(tài)下其雷諾數(shù)大于4000。流體的雷諾數(shù)處于2300~4000時，其流動狀態(tài)為過渡狀態(tài)，也稱之為不穩(wěn)定狀態(tài)，由于流體的粘度不同，其過渡狀態(tài)的雷諾數(shù)也不同，當(dāng)雷諾數(shù)超過了10000以上所有流體都處在湍流狀態(tài)。只有流體真正處于穩(wěn)定的湍流狀態(tài)下，流體中的質(zhì)點才不至于停留在管壁上，由于微生物的分子量要比水分子量大得多，即使管壁處的軸向流速為零m/sec，而管壁處的徑向流速不為零m/sec，此時管壁處微生物的動量大于管壁處水的動量，處于穩(wěn)定狀態(tài)的湍流中的微生物不易滯留在管壁上生長，在管壁上不易形成生物膜。所以雷諾數(shù)大于10000是設(shè)計純化水管道管徑的必需達到的條件。

       ISPE指南中指出防止營養(yǎng)物聚集和細菌黏附在管壁所需要的流速要超過3ft/s或雷諾數(shù)大于湍流值⑸。從純化水管道實際運行來看，當(dāng)在大量用水的生產(chǎn)期間，保證管道中大于3ft/s流速或更高流速很容易做到，但是在不生產(chǎn)期間或低流量運行時，由于送出水管管徑較大，在回水管道中的流速已經(jīng)到達了水流速的上限時，送出水管的流速也達不到3ft/s。研究表明在低于3ft/s的流速，雷諾數(shù)達到20000以上的較低流速在全球許多大的制藥公司普遍采用，并能保證管道中 不利于微生物附著生長的狀態(tài)⑹。因此，以20000雷諾數(shù)以上為目標來設(shè)計送、回水管道的管徑和流量更符合實際的需要 。

       二：在線紫外線消毒器的選型

       在純化水循環(huán)系統(tǒng)中安裝在線紫外線消毒器主要是殺滅從制水系統(tǒng)中進入的微生物和循環(huán)水流中滋生的微生物，保證供出純化水的微生物在規(guī)定的質(zhì)量標準下。目前大部分的循環(huán)系統(tǒng)中都安裝254nm的紫外線消毒器。

       1：紫外線的殺菌原理

       典型的微生物結(jié)構(gòu)如圖（1）所示，微生物的體內(nèi)都含有RNA(核糖核酸)和DNA（脫氧核糖核酸），而RNA和DNA的共同特點是具有由磷酸二酯按照嘌呤與嘧啶堿基配對的原則相連的多核酸鏈，它對紫外光具有強烈的吸收作用。紫外線殺菌的原理一般認為它與破壞細胞內(nèi)代謝、遺傳、變異等現(xiàn)象起著決定性作用的核酸相關(guān)，波長在200~300nm之間的紫外線有殺滅作用，其中以254nm波長的紫外線滅菌效果。這是因為細胞中的DNA（脫氧核糖核酸）核蛋白的紫外吸收峰值正好在254~257nm之間⑶。

       2：中、低壓紫外殺菌裝置

       紫外線燈管一般常用低壓燈管和中壓燈管二種，低壓紫外燈管管內(nèi)氣壓<103Pa,殺菌用的紫外燈是發(fā)出254nm單色紫外光，單只燈管功率小于100W；中壓紫外燈管管內(nèi)氣壓104~106Pa,200nm~300nm多譜段連續(xù)紫外光輸出，單只燈管功率高達7000W。微生物經(jīng)過254nm的紫外光照射以后，其DNA就發(fā)生了變化，如圖（2）、圖（3）所示，紫外線滅菌器不能的把菌殺滅，低壓燈管的殺菌效果常常以99.9%來作為衡量指標，或者說是3-log的去除。一些沒有殺滅的微生物（受到損傷的），經(jīng)過一定時間以后，其DNA會自我修復(fù)，所以傳統(tǒng)的低壓紫外線消毒能控制微生物的數(shù)量而無法確保完全殺滅微生物。

       圖（1） 微生物典型結(jié)構(gòu)

       圖（2） 紫外線照射前和照射后的DNA結(jié)構(gòu)

       圖（3） 微生物經(jīng)低壓紫外線照射后僅破壞DNA     

       從理論方面談，細菌、病菌和病毒長期暴露在太陽光下面（日光中包括紫外線），幾千年的時間，這些細菌、病菌和病毒必然產(chǎn)生對紫外線產(chǎn)生一些抗體，這種抗體在這里被人們稱為活化酶?；罨复嬖谟诩毦筒【募毎麅?nèi)，一旦細菌和病菌的DNA 受到損傷，這種活化酶就會發(fā)揮功效，幫助受損部分迅速恢復(fù)成原來的狀態(tài)。這樣一個反應(yīng)過程被稱為細菌和病菌的復(fù)活反應(yīng)，在有光的情況下此種反應(yīng)能進行的非常迅速 ，但同時也會發(fā)生在黑暗的狀況下。而多譜段中壓紫外線在作用于細菌和病菌的DNA 和RNA 的同時，也作用于這種活化酶，理論上有可能徹底殺滅生長狀態(tài)的微生物 。實際試驗數(shù)據(jù)也證明了這種理論，2002 年加拿大科學(xué)家曾經(jīng)在實驗室做個這樣一個對比試驗，如圖（4）試驗在完全相同的設(shè)計實驗條件下進行，試驗結(jié)果有效：

       圖（4） 經(jīng)低壓和中壓紫外線照射后微生物的光復(fù)活的對照試驗

       實驗前，培養(yǎng)皿中均有10⁸ 這個數(shù)量級的大腸桿菌，經(jīng)紫外線照射后，大腸桿菌迅速下降 。試驗顯示，受到低壓紫外線照射后的大腸桿菌迅速的復(fù)活和再生，能反彈至10⁶ 數(shù)量級（有光條件下）。而受到中壓紫外線照射后的大腸桿菌，無論是在有光或是黑暗的情況下，復(fù)活和再生反應(yīng)都完全無法進行。因此，從上述試驗結(jié)果提示 ，中壓紫外線技術(shù)是一種比低壓紫外線更持久的，更有效的殺菌技術(shù)， 如圖（5）所示。

       有些微生物在254nm不敏感，但是由于中壓紫外燈管發(fā)出多譜段紫外光，所以對一些254nm不敏感的菌也有很好的殺菌效果，如圖（6）所示。由于是多譜段紫外光，185nm的紫外線對TOC（總有機碳）有降解作用。多譜段紫外光對循環(huán)管道用臭氧、雙氧水等進行滅菌后的殘留有分解作用。

       圖（5） 微生物經(jīng)中壓紫外線照射后不僅破壞DNA還破壞其他組織

       圖（6） 不同波長紫外線對不同微生物殺菌效率曲線

       3：光強檢測

       紫外燈管實際點燃功率對殺菌效率影響很大，隨著燈點燃時間的增加，燈的輻射能量隨之降低，殺菌效果亦下降，所以紫外燈通常是點燃8000小時以后就下降到原來照射能量的60%以下。工廠以點燃8000小時和紫外燈相對指示強度表到60%以下作為更換燈管的依據(jù)。

       殺菌效果是由微生物所接受的照射劑量決定的，表一是不同微生物對于紫外線輻射劑量的要求。

表一

       從上述公式看出，照射劑量不僅與紫外燈管的功率有關(guān)，同時與水的流量有關(guān)，流量越大，停留時間越短，照射劑量越小。按照紫外裝置上的相對指示強度顯示器顯示的數(shù)值僅能反應(yīng)紫外燈管的強度，并不能代表照射劑量。當(dāng)瞬時純化水用量增大時，相對指示強度就不能準確的反應(yīng)殺菌效果。從表一和大量的實驗數(shù)據(jù)總結(jié)出，以30mj/cm2的絕對照射劑量，更能保證純化水在線殺菌效果。當(dāng)紫外燈管從開始使用以后，其照射功率不斷下降，特別是到接近壽命的終了時，在大水流量使用時照射劑量就會達不到30 mj/cm2，在控制顯示系統(tǒng)上設(shè)定一個大于30 mj/cm2的警報值，提醒維護人員更換燈管，使得純化水的運行一直在30 mj/cm2以上的安全劑量上運行。中壓紫外燈管功率大、價格高，以30 mj/cm2的絕對照射劑量來決定更換燈管的指標，就廢棄了8000小時更換燈管的指標，提高了燈管的利用率，節(jié)約了成本。利用在線紫外線有效的殺滅微生物，保證純化水循環(huán)管道內(nèi)持續(xù)受控是有積極意義的。

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         專家簡介：葉勛，高級工程師，費森尤斯卡比華瑞制藥有限公司技術(shù)服務(wù)部副經(jīng)理，中國醫(yī)藥設(shè)備工程協(xié)會專家委員會委員，20多年以來致力于研究制藥用水的生產(chǎn)與輸送，擁有多項發(fā)明專利。