上世紀(jì)80年代與90年代，F(xiàn)DA先后分別批準(zhǔn)了29種和23種新型全身性抗生素，而本世紀(jì)的第一個(gè)十年內(nèi)，這一數(shù)字驟降至9種。現(xiàn)有的藥物審評(píng)審批法規(guī)應(yīng)該如何改變才能點(diǎn)燃企業(yè)對(duì)新型抗生素研發(fā)的熱情呢？美國(guó)國(guó)會(huì)一直在呼吁通過(guò)法規(guī)來(lái)推動(dòng)抗生素的發(fā)展，來(lái)自兩黨的立法委員們都支持通過(guò)對(duì)放寬監(jiān)管門(mén)檻、增加稅收減免和擴(kuò)大專利保護(hù)等方法來(lái)促進(jìn)新藥研發(fā)。
2012年GAIN法案對(duì)符合規(guī)定的新型抗生素的專利獨(dú)占權(quán)延長(zhǎng)了五年，也就是通過(guò)QIDP認(rèn)證的抗生素，上市后可以在Hatch-Waxman法案所授予的獨(dú)占權(quán)基礎(chǔ)上再享有5年額外的市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)。另外還創(chuàng)建了快速通道和優(yōu)先審評(píng)等流程，加快了藥物審批速度。附加法規(guī)還制定了一個(gè)針對(duì)罕見(jiàn)病人的批準(zhǔn)類別，對(duì)于目標(biāo)人群非常少的藥物，即孤兒藥，降低了臨床審評(píng)的標(biāo)準(zhǔn)。作為2016年"治愈法案"立法的一部分，這種法規(guī)已正式執(zhí)行。
但是這一切的努力有效果嗎？ 那讓我們看看2000年之后新批準(zhǔn)的抗菌藥物的數(shù)量走勢(shì)圖：
Source：CenterWatch
雖然曲線很好的在法規(guī)生效后有了上升態(tài)勢(shì)，但這很難說(shuō)明問(wèn)題。因?yàn)閷?duì)于制藥行業(yè)，一個(gè)新藥的完整研發(fā)周期在10-12年左右，迄今為止GAIN法案的效果只會(huì)是在各公司未來(lái)的研發(fā)管線中出現(xiàn)。2014年的高峰可能是對(duì)已經(jīng)完成臨床試驗(yàn)所提交申請(qǐng)的清理結(jié)果。
Pew Foundation有一個(gè)很好的臨床試驗(yàn)在研抗生素名單。截至2017年12月，有一共有：
15個(gè)新型抗生素在臨床1期
13個(gè)新型抗生素在臨床2期
10個(gè)新型抗生素在臨床3期
通過(guò)臨床試驗(yàn)中常見(jiàn)的通過(guò)率計(jì)算，我們可以預(yù)測(cè)1期臨床中的2-3個(gè)、2期臨床中的3個(gè)和3期臨床中的6個(gè)藥物能通過(guò)FDA審批。換句話說(shuō)，在未來(lái)的5-10年內(nèi)，我們每年會(huì)批準(zhǔn)2-3種新型抗生素?？雌饋?lái)GAIN法案還是有效果的，但它并沒(méi)有導(dǎo)致新型抗生素研發(fā)管線的井噴式增長(zhǎng)。
其它鼓勵(lì)研發(fā)的法案已經(jīng)提交，比如"重振抗生素和診斷創(chuàng)新法案"，它希望能增加對(duì)抗生素研究的研發(fā)稅收抵免，但目前在國(guó)會(huì)似乎沒(méi)有任何進(jìn)展。
但真正的問(wèn)題并不是監(jiān)管部門(mén)的批準(zhǔn)，這實(shí)際上只是利潤(rùn)差異?？股刈鳛橐粋€(gè)產(chǎn)品，對(duì)巨頭來(lái)說(shuō)經(jīng)常是虧損的。由于這個(gè)原因，大制藥公司基本都撤出了抗生素的研發(fā)。如果你看看上面新型抗生素名單上的藥物，幾乎所有的臨床出資者都是小型制藥公司和生物技術(shù)公司。他們的商業(yè)計(jì)劃是承擔(dān)抗生素研發(fā)的所有風(fēng)險(xiǎn)和成本，如果他們獲得批準(zhǔn)，就把該藥物許可或出售給大型制藥公司。
Dificid（Fidaxomicin）就是一個(gè)很好的例子。Fidaxomicin(非達(dá)霉素)是一種是細(xì)菌RNA聚合酶抑制劑，是針對(duì)艱難梭菌的窄譜抗生素，2011年5月27日獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，用于治療18歲以上成人的艱難梭菌相關(guān)性腹瀉（CDAD）。試驗(yàn)結(jié)果顯示與標(biāo)準(zhǔn)抗生素相比，減少了艱難梭菌感染復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，這就是激勵(lì)措施的目標(biāo)所在。該藥最初由Optimer制藥公司（一家初創(chuàng)公司）開(kāi)發(fā)，然后由Cubist（一家中小型制藥公司）收購(gòu)，后來(lái)被默克公司收購(gòu)。
Dificid的價(jià)格為3500美元左右，萬(wàn)古霉素的價(jià)格為1500美元，而甲硝唑才10美元，這些是當(dāng)前一線治療艱難梭菌感染藥物的價(jià)格。
Dificid的銷售額大約為每年7000萬(wàn)美元。這可能聽(tīng)起來(lái)很多，但是對(duì)于默克公司（每年總銷售額約400億美元），這就是九牛一毛。從另一角度來(lái)看，開(kāi)發(fā)Dificid的風(fēng)險(xiǎn)和成本和用于治療腫瘤的靶向療法Keytruda相同。但Keytruda的銷售額是每年14億美元，是Dificid的20倍。
同樣的風(fēng)險(xiǎn)，20倍的收益。沒(méi)有任何法案能改變這個(gè)實(shí)際情況。
自由市場(chǎng)的藥物研發(fā)策略并不總是為了服務(wù)社會(huì)。具有高社會(huì)價(jià)值但低投資回報(bào)率的藥物只有在社會(huì)化模式下才能獲得更好的資助。除了缺乏資金外，沒(méi)有理由認(rèn)為企業(yè)不能發(fā)現(xiàn)和研發(fā)新型抗生素。如果我們真的需要新型抗生素，我們將不得不直接為他們提供資金，而不是簡(jiǎn)單的修改法案。
參考文章：
Antibiotics Are Money-Losers For Big Pharma. How Can We Incentivize The Development Of New Ones?
作者簡(jiǎn)介：瀟瀟雨，藥物研發(fā)從業(yè)者，藥劑小碩一枚，專注于藥物調(diào)研、新藥動(dòng)態(tài)、企業(yè)跟蹤和學(xué)術(shù)前沿。
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