近些年，醫(yī)藥行業(yè)得到迅猛發(fā)展，越來(lái)越多的新療法、新藥物上市，造福著原本無(wú)藥可醫(yī)的患者。2017年，F(xiàn)DA共批準(zhǔn)46款新藥，其中，有12款屬于抗癌藥物。另外，在癌癥免疫療法領(lǐng)域，兩款CAR-T療法（諾華的Kymriah、Kite Pharma的Yescarta）也相繼獲批上市，打破領(lǐng)域空白。

       但是，新藥研發(fā)因?yàn)榧夹g(shù)門檻高、投入周期長(zhǎng)、承擔(dān)風(fēng)險(xiǎn)大而“充滿變數(shù)”，這些不確定因素讓不少藥物未能挺過(guò)臨床考驗(yàn)，甚至于造成患者死亡的糟糕后果。

       2017年12月，Pfizer和Merck KGaA宣布其PD-1抗體Bavencio（avelumab）臨床試驗(yàn)失敗，未能達(dá)到總生存期的主要終點(diǎn)。彭博社的Max Nisen對(duì)此評(píng)價(jià)：這一失敗反映了醫(yī)藥企業(yè)在腫瘤免疫領(lǐng)域“扎堆競(jìng)爭(zhēng)”的混亂。

       現(xiàn)在，GEN網(wǎng)站推出的這份“Unlucky 13”名單，，列舉了2017年在臨床試驗(yàn)中失敗的13款藥物（按首個(gè)字母排序），包括研發(fā)公司、藥物類型、失敗原因、公告日期等詳細(xì)信息。

       1、Brontictuzumab (OMP-52M51)

       公司：OncoMed 制藥

       適應(yīng)癥：結(jié)直腸癌

       藥物類型：靶向Notch1受體的干細(xì)胞抗體

       失敗原因及影響：OncoMed 制藥預(yù)計(jì)評(píng)估brontictuzumab與三氟尿苷（trifluridine）聯(lián)合用于結(jié)直腸癌三線治療的效果，卻在臨床Ⅰb期因?yàn)榛颊邿o(wú)法承受這一聯(lián)合治療而宣告失敗，停止招募患者。隨后兩周，OncoMed裁去一半員工。

       公告日期：4月17日，4月24日

       2、CA4P (combretastatin A4-phosphate, or fosbretabulin)

       公司：Mateon Therapeutics

       適應(yīng)癥：鉑耐藥卵巢癌

       藥物類型：作用于微管蛋白的腫瘤血管阻斷劑

       失敗原因及影響：在評(píng)估CA4P與基因泰克的阿瓦斯?。ˋvastin）以及化療藥物聯(lián)合使用治療抗鉑卵巢癌患者的臨床Ⅱ/Ⅲ試驗(yàn)中，未能達(dá)到無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）的主要終點(diǎn)。Mateon為此裁掉60%的員工，并終止了該候選藥物的研發(fā)工作。

       公告日期：9月26日

       3、Fovista (pegpleranib)

       公司：Opthotech和 諾華

       適應(yīng)癥：老年性黃斑變性（AMD）

       藥物類型：抗PDGF-B的聚乙二醇修飾適配體（Anti PDGF-B pegylated aptamer）

       失敗原因及影響：去年年初，公司啟動(dòng)的評(píng)估Fovista（1.5mg）與已上市單抗Lucentis聯(lián)合使用的安全性和有效性（對(duì)比單獨(dú)使用Lucentis）的兩項(xiàng)臨床Ⅲ期試驗(yàn)（OPH1002和OPH1003）均未能達(dá)到主要終點(diǎn)。

       試驗(yàn)失敗之后，Opthotech裁員約80%。7月，Opthotech和諾華修改了簽訂于2014年的合作協(xié)議，因?yàn)轭A(yù)計(jì)第三項(xiàng)臨床Ⅲ期試驗(yàn)也會(huì)以失敗告終（事實(shí)上，8月“預(yù)言”就悲慘地成真了）

       公告日期：1月17日，7月10日，8月14日

       4、JCAR015

       公司：Juno Therapeutics

       適應(yīng)癥：復(fù)發(fā)或難治性(r/r)成年人 B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）

       藥物類型：靶向CD19的CAR-T療法

       失敗原因及影響：2016年，Juno因?yàn)镴CAR015試驗(yàn)中患者死亡時(shí)間而先后兩次暫停試驗(yàn)。4個(gè)月后（2017年3月），Jnuo宣布終止JCAR015的開發(fā)，因?yàn)槠?ldquo;超出預(yù)期”的**（導(dǎo)致5名患者因?yàn)槟X水腫而死亡）

       公告日期：3月1日

       5、Levosimendan

       公司：Tenax Therapeutics

       適應(yīng)癥：低心排出量綜合征（LCOS）

       藥物類型：鈣離子敏感劑

       失敗原因及影響：Levosimendan在臨床Ⅲ期試驗(yàn)中未能達(dá)到主要終點(diǎn)。這一失敗導(dǎo)致Tenax股票在一天內(nèi)下跌76%，從1.95美元跌至46美分。

       CEO John Kelley在去年4月辭職，Tenax也開始考慮合并或者出售的出路。7月，美國(guó)FDA和加拿大衛(wèi)生部一致認(rèn)為L(zhǎng)evosimendan需要啟動(dòng)另一項(xiàng)試驗(yàn)，以便以后的新藥申請(qǐng)（NAD）。“我們正在評(píng)估臨床、監(jiān)管和財(cái)務(wù)等方面的能力和風(fēng)險(xiǎn)。” Tenax在第三季度的“Form 10-Q”中透露。

       公告日期：1月31日，4月5日，7月28日，11月9日

       6、Prophage G-200 (heat shock protein peptide complex-96, or HSPPC-96)

       公司：Agenus

       適應(yīng)癥：膠質(zhì)母細(xì)胞瘤

       藥物類型：**

       失敗原因及影響：Prophage G-200與羅氏的貝伐單抗（Avastin）聯(lián)合使用，治療手術(shù)切除但復(fù)發(fā)的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者。去年2月，Agenus宣布臨床Ⅱ試驗(yàn)中失敗。一個(gè)月后，Agenus宣布一項(xiàng)重組計(jì)劃，將公司重心放在另一款**以及兩種免疫檢查點(diǎn)抑制劑上。

       這一重組取消了50個(gè)工作崗位，關(guān)閉了位于瑞士巴塞爾的一個(gè)工廠。

       公告日期：2月21日，3月30日

       7、SBC-103 (rhNAGLU enzyme)

       公司：Alexion制藥

       適應(yīng)癥：黏多糖貯積癥（MPS）ⅢB亞型

       藥物類型：酶替代療法

       失敗原因及影響： SBC-103最初由Synageva公司研發(fā)，2015年被Alexion以84億美元收購(gòu)，收入麾下。2017年7月Alexion在第三季度Form 10-Q 報(bào)告中表示，7月停止了SBC-103的研發(fā)工作，因?yàn)樵谄渑R床Ⅰ/Ⅱ期試驗(yàn)結(jié)果并不理想。據(jù)悉，Alexion將在2018年年終裁員20%，并將總部從紐黑文市遷移至波士頓市。

       公告日期：9月12日，10月26日

       8、Serelaxin (RLX030)

       公司：諾華

       適應(yīng)癥：急性心力衰竭

       藥物類型：松弛素受體激動(dòng)劑，一種重組型人源松弛素- 2激素

       失敗原因及影響：3月，諾華宣布Serelaxin在臨床3期中未能達(dá)到主要終點(diǎn)（180天內(nèi)降低心血管死亡概率，或者5天內(nèi)降低心臟衰竭風(fēng)險(xiǎn)）。在第一季度的財(cái)務(wù)報(bào)表中，Serelaxin作為原因之一導(dǎo)致公司盈利同比下降17%。

       公告日期：3月22日，4月25日

       9、Tarextumab（OMP-59R5）

       公司：OncoMed制藥 和 GSK

       適應(yīng)癥：小細(xì)胞肺癌

       藥物類型：靶向Notch2和Notch3受體的抗腫瘤干細(xì)胞抗體

       失敗原因及影響：“Tarextumab+化療”的臨床Ⅱ期試驗(yàn)未能達(dá)到無(wú)進(jìn)展生存期的主要和次要終點(diǎn)。Tarextumab的失敗導(dǎo)致OncoMed制藥在兩周內(nèi)裁掉一半員工。

       公告日期：4月17日，4月24日

       10、Tirasemtiv

       公司：Cytokinetics

       適應(yīng)癥：肌萎縮性側(cè)索硬化癥（ALS）

       藥物類型：快速骨骼肌肌鈣蛋白激活劑

       失敗原因及影響：11月，Cytokinetics宣布中止其候選藥物Tirasemtiv的開發(fā)，因?yàn)樵谂R床Ⅲ期試驗(yàn)中它未能實(shí)現(xiàn)預(yù)期目標(biāo)。Cytokinetics 官網(wǎng)顯示：他們將從科研機(jī)構(gòu)、監(jiān)管機(jī)構(gòu)尋求建議，以此評(píng)估重新啟動(dòng)Tirasemtiv的價(jià)值和風(fēng)險(xiǎn)。

       公告日期：11月21日

       11、Tozadenant

       公司：Acorda Therapeutics

       適應(yīng)癥：帕金森

       藥物類型：口服腺苷A2a受體拮抗劑（作為左旋多巴的輔助療法）

       失敗原因及影響：7名患者在使用tozadenant治療之后出現(xiàn)了膿毒癥，其中5人死亡。Acorda在11月15日暫停新招募患者的Ⅲ期臨床研究。5天后，Acorda宣布終止關(guān)于該候選藥物的研發(fā)。在這七例膿毒癥病例中，有4例與粒細(xì)胞缺乏（agranulocytosis）有關(guān)，其中有兩名患者血液中缺乏充足的白細(xì)胞，而另有一名患者白細(xì)胞計(jì)數(shù)卻超標(biāo)。

       公告日期：11月20日

       12、Trabodenoson

       公司：Inotek制藥

       適應(yīng)癥：青光眼

       藥物類型：首創(chuàng)新藥，靶向A1亞受體的高選擇性腺苷類藥物

       失敗原因及影響：1月，Inotek宣布其關(guān)鍵候選藥物trabodenoson在臨床Ⅲ期試驗(yàn)中未能達(dá)到主要終點(diǎn)

       這一失敗導(dǎo)致股價(jià)在半天時(shí)間內(nèi)暴跌64%，降至2.20美元。7月，Inotek停止了對(duì)trabodenoson的開發(fā)，因?yàn)槠湓诠潭▌┝康穆?lián)合試驗(yàn)中再次失敗。9月，公司發(fā)布公告稱已與致力于基因療法的公司Rocket Pharmaceuticals達(dá)成并購(gòu)協(xié)議，預(yù)計(jì)將在2018年第一季度完成。

       公告日期：1月3日，7月7日，9月12日

       13、Vadastuximab talirine (SGN-CD33A)

       公司：Seattle Genetics

       適應(yīng)癥：老年急性髓細(xì)胞白血?。ˋML）、高危骨髓增生異常綜合征（MDS）

       藥物類型：靶向CD33蛋白的抗體藥物復(fù)合體（ADC）

       失敗原因及影響：6月，Seattle Genetics終止了該候選藥物的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，以及其他的相關(guān)試驗(yàn)。兩天后，F(xiàn)DA暫停了該藥物的臨床研究申請(qǐng)，要求直至禁令解除不得啟動(dòng)相關(guān)試驗(yàn)。

       公布日期：6月19日

       編者后記

       新藥研發(fā)充滿了不確定性，后期研發(fā)的失敗率超過(guò)50%。除了這些折戟在臨床期的藥物之外，已上市藥物同樣面臨著時(shí)間的考驗(yàn)。讓人無(wú)奈的是，去年倫敦國(guó)王學(xué)院、經(jīng)濟(jì)學(xué)院的科學(xué)家們?cè)凇禕MJ》期刊發(fā)表一篇文章揭示，2009–2013年間歐洲藥監(jiān)局批準(zhǔn)的48款藥物中，大多數(shù)（39 or 57%）并未改善患者的生存率或者生活質(zhì)量。這再一次提醒醫(yī)藥人，追求創(chuàng)新、突破的同時(shí)需要保守嚴(yán)謹(jǐn)?shù)目茖W(xué)態(tài)度和事實(shí)，畢竟這是一項(xiàng)關(guān)乎健康的事業(yè)。

       參考資料：

       Unlucky 13: Top Clinical Trial Failures of 2017