最近十年來，科學(xué)家們在醫(yī)療健康領(lǐng)域取得的成就可謂空前。從腫瘤到心血管疾病、從傳染病到罕見病，醫(yī)學(xué)工作者們幾乎每一天都在為患者帶來更好的治療手段。然而，在神經(jīng)退行性疾病尤其是阿爾茲海默癥（AD）治療領(lǐng)域，科學(xué)家們可謂是備嘗苦果。近十幾年來，與之有關(guān)的頭條消息幾乎都是臨床III期研究失敗、某某公司退出該疾病領(lǐng)域藥物開發(fā)。
不過，在這一領(lǐng)域中仍有眾多勇士在不斷探索。vTv Therapeutics公司就是其中之一。vTv公司開發(fā)的新療法azeliragon將在2018年迎來兩項臨床III期研究結(jié)果。一旦取得突破，vTv公司就將在該領(lǐng)域超越百健、禮來和默克，邁入一線行列。
vTv公司CEO Stephen Holcombe表示，如果臨床III期結(jié)果良好，公司將在2019年提交上市申請，這也是近15年來，AD領(lǐng)域的首個新藥申請。此前azeliragon已經(jīng)獲得了FDA加速審批待遇并順利將該藥物帶入兩項臨床III期研究中，公司預(yù)計這兩項研究數(shù)據(jù)將分別于2018年第一季度、第二季度陸續(xù)公布。
Azeliragon是一種口服活性小分子藥物，能夠特異性激活晚期糖基化終產(chǎn)物受體（RAGE）。前期研究顯示，RAGE與阿爾茲海默癥的發(fā)病機理有關(guān)。β-淀粉樣蛋白能夠在血腦屏障處以及神經(jīng)元等位置與RAGE發(fā)生作用。研究人員認為，該受體與淀粉樣蛋白形成、神經(jīng)元炎癥以及慢性神經(jīng)元功能喪失有直接關(guān)系。Azeliragon是依托于公司的TTP轉(zhuǎn)化平臺開發(fā)而來，科學(xué)家們?yōu)榱诉@一藥物已經(jīng)傾注了18年的心血。
盡管有人認為，禮來此前solanezumab臨床III期的折戟已經(jīng)宣布了阿爾茲海默癥β淀粉樣蛋白致病理論的死亡，但vTv公司卻有著不同想法。公司認為目前主流的β淀粉樣蛋白學(xué)說以及tau蛋白學(xué)說都是RAGE導(dǎo)致阿爾茲海默癥機理的一部分。vTv公司能夠在前人失敗的地方找到一條道路。
不過，值得注意的是，vTv公司的這一產(chǎn)品并無法逆轉(zhuǎn)AD給患者帶來的損傷，只能幫助延緩這一過程。在此前的臨床IIb研究中，azeliragon在治療輕-中度患者群體中表現(xiàn)出良好效果。在為期18個月的治療中，輕度AD患者按照ADAS-Cog11表（阿爾茲海默癥檢測金標準之一）有4.0分的改善，而中度AD患者也有3.1分的改善。
而azeliragon的開發(fā)也不可避免的吸引了大量目光。Holcombe表示，目前已經(jīng)有大型醫(yī)藥公司對這一藥物表示出濃厚的興趣。
阿爾茲海默癥和其他類型的健忘癥已經(jīng)成為一個日益嚴重的健康問題。僅在美國，阿爾茲海默癥就已經(jīng)成為了全年齡段人群死亡的第六大原因，65歲以上人群死亡的第五大原因。據(jù)統(tǒng)計，2050年全球阿爾茲海默癥患者總數(shù)將超過1.31億人。
目前臨床使用的藥物，主要為緩解認知功能障礙和**異常，包括膽堿酯酶抑制劑、興奮性氨基酸受體拮抗劑、中藥干預(yù)、他汀類藥物、抗**病藥、抗抑郁藥、抗焦慮及鎮(zhèn)靜催眠藥等，但大都是治標不治本，雖能起到一定的緩解作用，但最終無法控制疾病的惡化。
2017年10月《自然藥物發(fā)現(xiàn)》曾發(fā)表了一篇截至2016年失敗和在研AD藥物研發(fā)資金去向的分析文章。文章把AD領(lǐng)域里59個終止項目（37個有足夠公開信息用于這個分析）、88個在研項目（61個有足夠公開信息）、和5個上市藥物的作用機理分成8大類，然后根據(jù)各類機理招募病人數(shù)目以及各期臨床單個病人消耗計算研發(fā)總投入。作者發(fā)現(xiàn)，已經(jīng)失敗的項目主要集中在粉狀蛋白通路、Tau蛋白、神經(jīng)免疫和神經(jīng)傳遞這幾個大方向。而在研藥物主要集中在粉狀蛋白和Tau。有36%的項目屬于機理不清類別，而胞飲、自噬等機理幾乎沒有臨床在研項目。
2017年2月，美國默克宣布停止開發(fā)β淀粉樣前體蛋白裂解酶1（BACE1）抑制劑verubecestat治療輕度到中度AD的二/三期臨床試驗。2017年9月，美國Axovant公司宣布其開發(fā)的intepirdine在治療輕度到中度AD的3期臨床試驗中關(guān)于認知能力和日常生活能力的兩項主要療效終點都沒有達到。2018年1月初，輝瑞宣布將停止AD和帕金森癥治療藥物的開發(fā)。
即使遭遇如此挫折，科學(xué)家們?nèi)匀粵]有放棄希望。禮來的官網(wǎng)上有這樣一段話代表了所有在AD領(lǐng)域奮斗的科研工作者的心聲：
“We have been commited to Alzheimer’s research for nearly 30 years, and our commitment grows stronger every day.”（新浪醫(yī)藥編譯/羊藥師）
文章參考來源：Meet the Unnoticed Alzheimer's Biotech Facing a Make-or-Break 2018
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