近代德國的化學家為了后發(fā)趕上西歐的科技進度，他們改革了傳統(tǒng)的教育與實驗工作模式，將傳統(tǒng)的合成路線設計，實驗合成，分析工作于一人，改革為分工合作模式，老師負責設計合成路線，學生與實驗操作工分工完成剩余的實驗合成與分析工作，這使得德國快速趕上西歐國家，一度在近代化學史上登頂。
近百年來分工合作模式一直被推廣，使得藥物科研分工承包，已經成為二十一世紀有機藥物化學，生物技術以及藥輔材料制劑等全球化的標準工作模式。
分布在全球的科員人員克服時差的干擾，全情投入一項頂級學術研究或上市藥物療法的研發(fā)，已經成為行業(yè)的標準工作常態(tài)。
但1970年有位偉大的有機合成大師，仍試圖進一步激發(fā)出這個行業(yè)的工作效率，他跨時代的構想啟迪著一次技術革命，有機藥物合成的效率改革被推至應用前沿。
故事起源于1970年：
一代有機合成大師Elias J. Corey提出了一個假設："如果我們教會計算機自己設計藥物的有機合成路線，是不是會比人類的設計來的更出色？"
于是Corey帶領著組員一度埋頭于開發(fā)了第一個藥物合成智能程序，Corey將其稱為邏輯啟發(fā)式合成分析應用軟件。
Corey談到："隨著時間流逝我的工作重點早已經不在當初這個輔助我課題組工作的'小玩具'中了。"
但是這個雄心壯志下的"小玩具"從來沒有讓Corey失望。
隨著時間的推移后人的進一步推進，近年來一個可用高效的進化版本Chematica系統(tǒng)出現(xiàn)了，持續(xù)研發(fā)改進它的科學家是來自蔚山國立科技技術學院的Bartosz Grzybowski 教授。
Bartosz A. Grzybowski教授。圖片來源：Institute for Basic Science
Bartosz Grzybowski教授為這套系統(tǒng)花了15年時間，他和他的同事編程Chematica最終使其遵循了50000條有機合成規(guī)則。每條基礎的化學規(guī)則都告訴程序任何藥物（生物）小分子可能在反應中會發(fā)生的改變，Chematica基于規(guī)則進行自主識別合成路線的設計，尋找出新穎、高效、簡單的藥物合成路線推薦。
"小游戲1.0"比AlphaGo原始的多，由于合成規(guī)則依靠設計者手動編輯，其并不具備獨立學習能力，即使這樣Chematica給科研人員展示的實力仍舊令人敬畏。
為此Bartosz Grzybowski教授舉行了一場小型的藥物合成比賽：
Chematica的目標：比人類更高效合成8個有藥用商業(yè)價值的藥物分子
比賽情況：
前6個已知合成路線的化合物全合成由美國MilliporeSigma公司參的科研人員設計合成。
第7個化合物是一個擁有多條合成路線專利的藥物由Bartosz Grzybowski教授的團隊進行合成改進。
第8個化合物目前還沒有任何文獻專利報道，由美國Northwestern University 的Milan Mrksich教授組設計完成。
比賽結果：
Chematica僅僅花費15-20分子來計算設計每個藥物分子的合成路線。它僅花了不到2小時的時間就提供了合成路線讓化學家在實驗室完成它的設計。
而且結果是Chematica完勝人類，對于前7個藥物分子Chematica的路線在減少合成步驟數(shù)與提高整體收率收效顯著，從而減少了時間成本與投入資金成本。
第8個化合物，按照Chematica提供的合成路線，藥物合成專家順利的得到最終藥物分子并發(fā)表了文獻與專利。
詳情可查閱：Chem 2018, DOI: 10.1016/j.chempr.2018.02.002的Supplemental Information
見下圖：
藥物分子1-4
BRD 7/9 inhibitor (A), a-hydroxyetizolam (B), ATR kinase inhibitor (C), and inhibitor of human acutemyeloid-leukemia cells (D)
紅圈：可購買到的原料 綠圈：已知結構化合物 紫圈：未被報道過的化合物
藥物分子5 -8
(S)-4-hydroxyduloxetine (A), 5b/6b-hydroxylurasidone (B), dronedarone (C) engelheptanoxide C (D)
作為比賽的見證人全合成界的大師 K. C. Nicolaou談到："這令人激動的結果應該成為藥物合成發(fā)展的導 火 索，Chematica可以減少人類在藥物合成中的不斷試錯，要知道依靠實驗論證合成路線錯誤，是近百年有機化學領域的一項耗時耗力的苦差事，有了Chematica我們可以大幅提高實驗室研發(fā)效率。"
但有些專家卻不認可Chematica擁有強大的能力，合成ATR激酶抑制劑的合成路線，Chematica的總體收率為22%低于原始文獻報道的總收率24%。但合成步驟從7步縮短到4步，確實在反應時間上節(jié)省了近20個小時。
ATR激酶的全合成路線競賽結果（左側人類設計了7步反應，右側電腦設計了4步）
Tango Therapeutics公司的副總裁 John Maxwell說："這次比賽并不能證明Chematica比人類更出色，因為發(fā)表專利的化學家并不一定會在得到目標藥物分子后繼續(xù)優(yōu)化其產率與縮短反應步驟數(shù)，而是急于發(fā)表文章趕在同行之前拿到桂冠。"
但美國的MilliporeSigma公司仍舊對Chematica非常感興趣，公司的化學信息技術商業(yè)開發(fā)負責人不Sarah Trice博士表示："我們對Chematica非常感興趣，它將會幫助研發(fā)節(jié)省時間和金錢來達到最終目的，我們將收購Chematica。我們會在未來給出一個更專業(yè)的版本，本版中使用Chematica設計的藥物分子只能由執(zhí)行Chematica的用戶看到而不會被其他用戶盜取知識產權，MilliporeSigma也不會控制使用Chematica設計出的合成路線的專利知識產權。每個使用它的公司都將得到很好的回報。"
程序創(chuàng)造者Grzybowski教授補充道："目前Chematica僅僅是一個不具備自我學習能力的嬰兒，它的運算僅僅限于我們教授它的合成規(guī)則，所以這并不妨礙'新的合成反應'發(fā)現(xiàn)。"
"但即便如此，我們的最終目標是使用它替代SciFinder和Reaxys等化學檢索程序，它的普及將會使得現(xiàn)有50%從事藥物研發(fā)的博士被替代。"
筆者評：隨著人工智能的出現(xiàn)，20-30年后創(chuàng)造出AlphaGo一樣具有自主學習能力的化學計算程序并非不可能完成，屆時整個藥物行業(yè)世界的變化將超出想象，算法和算力可能會成為制藥行業(yè)競爭力的核心。
資料來源：《美國化學協(xié)會雜志》
1. Science 166, 178-192.
2. Science 197, 1041-1049.
3. Pure Appl. Chem. 62, 1887-1910.
4. J. Am. Chem. Soc. 99, 5439-5450.
5. Chimia 39, 43-53.
6. Angew. Chem.Int. Ed. 32, 201-227.
7. J. Chem.Inf. Comput. Sci. 40, 482-494.
8. Org. Process. Res. Dev. 19,357-368.
9. Angew. Chem. Int. Ed. 55, 5904-5937.
10. Angew. Chem. Int. Ed. 51,4695-4697.
11. Angew. Chem. Int. Ed. 44, 7263-7269.
12. Angew. Chem. Int. Ed. 45,5348-5354.
13. Nat. Chem. 1,31-36.
14. Angew. Chem. Int. Ed. 51,7928-7932.
15. Angew. Chem. Int. Ed.54, 6217-6221.
16. Chem 2018, DOI: 10.1016/j.chempr.2018.02.002
作者簡介：陳斌，復旦藥學院研究生，研究方向：天然產物活性成分的藥物分析方法學建立，天然藥物的質量控制研究，發(fā)表《多種生產工藝對市售門冬氨酸鉀鎂注射制劑質量影響的評價》。
合作咨詢
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2025 上海博華國際展覽有限公司版權所有（保留一切權利）
滬ICP備05034851號-57
