一名“治不好”的癌癥幸存者，帶來了免疫療法的新思考

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來源：轉(zhuǎn)載

2018-03-14

當奧莉安娜（Oriana Sousa）提出要接受免疫療法治療時，許多醫(yī)生回絕了她。醫(yī)生們說，她的癌癥很特別，免疫療法治不好。醫(yī)生們有充足的理由支持這個判斷，但他們錯了。這也讓醫(yī)生們開始反思，我們對免疫療法的理解，或許在根源上就出現(xiàn)了偏差。

罕見的癌癥

奧莉安娜是一名葡萄牙的心理學家，今年28歲。7年前，她發(fā)現(xiàn)身體出現(xiàn)了一些異樣——幾個月來，她不斷感到疲憊和口渴，也出現(xiàn)了罕見的便秘與嘔吐癥狀。當?shù)氐尼t(yī)生在檢查后卻告訴她，這不是什么嚴重的疾病，不要擔心。

奧莉安娜一名當護士的親戚聽說了她的故事，并建議她換一名醫(yī)生看看。在一次詳盡的CT掃描后，新醫(yī)生在她的腹部發(fā)現(xiàn)了巨大的腫塊，需要立即進行手術(shù)切除和分析。奧莉安娜很快聽到了分析結(jié)果——癌癥。

▲20出頭的奧莉安娜，生命之花出現(xiàn)了枯萎的跡象（圖片來源：Pixabay）

不幸的是，奧莉安娜患上的是高鈣血癥小細胞卵巢癌，一種極為罕見和惡性的癌癥。它一般早發(fā)于青年女性中，一旦病發(fā)，就極易發(fā)生進展，患者預后很差。由于這種疾病的罕見，大部分腫瘤醫(yī)生一輩子都沒見過一名患者。相應的，對于這種疾病，也沒有標準的療法。

為了控制癌癥病情，奧莉安娜的醫(yī)生嘗試了各種手段。化療、放療、手術(shù)……每一次，癌癥看似都得到了控制。每一次，腫瘤在不久后又卷土重來。

“我受夠了，”奧莉安娜說：“我感覺完全失去了生活。”

免疫療法

在高鈣血癥小細胞卵巢癌領域，紐約大學朗格尼醫(yī)學中心婦科腫瘤學主任的Douglas Levine博士是全世界少有的專家之一。幾年前，他的團隊發(fā)現(xiàn)，這種癌癥僅由單基因的突變所引起。這雖然在疾病的機理闡明上取得了突破，但并沒有轉(zhuǎn)化為可用的新療法。

幾年前，Levine博士在網(wǎng)上找到了一個病友群。在群里，來自世界各地，罹患同一種罕見疾病的患者們不斷分享新聞與心得體會。表明自己的身份后，Levine博士也被邀請加入了這個封閉的小圈子。在那里，他驚訝地發(fā)現(xiàn)，不少患者要求接受免疫療法的治療。在他看來，成功的機會微乎其微。

誠然，近年來癌癥免疫療法的興起，讓我們看到了它的巨大潛力——這種創(chuàng)新療法本質(zhì)在于腫瘤細胞往往有著大量異常突變，在免疫系統(tǒng)看來屬于異物。然而，腫瘤細胞表面上的一些分子卻有“偽裝”的作用，讓免疫細胞手下留情，網(wǎng)開一面。癌癥免疫療法則有望扯下這些“偽裝”，使免疫細胞重新對腫瘤發(fā)起攻擊。

在肺癌、結(jié)直腸癌、黑色素瘤等有著大量突變的癌癥類型里，癌癥免疫療法取得了極好的進展。相反，在前列腺癌、胰腺癌、乳腺癌、以及卵巢癌等突變較少的癌癥里，免疫療法的作用就相當有限。大量臨床結(jié)果無不印證了我們對于免疫療法機理的認識。

▲癌癥免疫療法的緩解率，和體細胞內(nèi)的突變數(shù)呈正相關（圖片來源：《The New England Journal of Medicine》）

沒有醫(yī)生相信由單基因突變導致的高鈣血癥小細胞卵巢癌能被免疫療法治愈。“在大部分癌癥中，免疫療法的效果和突變的數(shù)目成正相關。”約翰霍普金斯大學醫(yī)學院癌癥免疫療法研究所主任Drew Pardoll博士評論道。至于高鈣血癥小細胞卵巢癌，它看起來太無害了，免疫系統(tǒng)不會對它感興趣的。

奇跡帶來的思考

有些癌癥專家指出，也有一些突變較少的癌癥，最終被免疫療法治愈的特例。譬如一種叫做梅克爾細胞肉瘤的罕見皮膚癌，就能對免疫療法產(chǎn)生很好的響應。去年獲批的PD-L1抑制劑Bavencio（avelumab），其適應癥就是這種皮膚癌。目前，這種癌癥的病因尚未明確，但一種病毒可能在其中扮演了關鍵作用。許多研究人員們簡單地推斷，或許是因為病毒吸引了免疫系統(tǒng)的注意力，才恰好讓免疫療法生效。

可是，萬一這不是答案的全部呢？

2015年，奧莉安娜說服她的醫(yī)生，讓她接受免疫療法Opdivo（nivolumab）的治療。出乎大部分人的意料，奧莉安娜的腫瘤迅速縮小。隨著治療的進行，有一天，醫(yī)生甚至看不到了疾病的痕跡。從表面上看，她的卵巢癌被治好了！

“下班后，我通常會去健身房運動，”恢復了正常生活的奧莉安娜說道：“身邊的人都不知道我曾經(jīng)歷過的一切，他們無法想象我竟然是一名癌癥患者。”

奧莉安娜的生命奇跡，給研究者們留下了一道難題。沒有人知道是什么讓免疫療法生了效。

▲腫瘤微環(huán)境也許能告訴我們答案（圖片來源：《Journal of the National Cancer Institute》，Open Access）

我們唯一確定的，就是在腫瘤樣本中，病理學家們發(fā)現(xiàn)了白細胞。這看起來是免疫系統(tǒng)想要攻擊腫瘤的先兆?，F(xiàn)在，Pardoll博士等研究人員們正在計劃啟動臨床試驗，尋找讓免疫療法生效的關鍵。按計劃，他們將招募各種癌癥患者，而不考慮他們的癌癥類型。之后，研究人員們會分析患者的病理學切片。如果白細胞正在向腫瘤進軍，他們就會給患者施用免疫療法，觀察藥物能否讓白細胞得到進一步的激活。