昨天，著名的物理學(xué)家史蒂芬·霍金在家中辭世，享年76歲。這位著名的科學(xué)家在21歲時就被診斷患有肌肉萎縮性側(cè)索硬化癥(Amytrophic Lateral Sclerosis，ALS)，并與輪椅伴隨一生。這種罕見病的發(fā)病機理至今不明，而日前，來自斯坦福大學(xué)(Stanford University)的研究人員在Nature Genetics雜志發(fā)表了他們對ALS的最新研究成果，利用最新的基因編輯技術(shù)CRISPR/ Cas9篩選出一組在疾病發(fā)展過程中能夠加速神經(jīng)元死亡的基因，揭示了ALS可能的發(fā)病機理。
斯蒂芬·威廉·霍金 (圖片來自網(wǎng)絡(luò))
ALS又被稱為“漸凍人癥”，是一種能夠?qū)е滤闹④|干、胸腹部肌肉逐漸無力和萎縮的漸進(jìn)式神經(jīng)退行性疾病?；颊邚膭傞_始的疲勞無力發(fā)展到后期的吞咽困難、呼吸衰竭，現(xiàn)上市治療ALS的藥物如下圖所示。
目前ALS的病因尚不明確，相關(guān)假說包括蛋白累積致死神經(jīng)元細(xì)胞，神經(jīng)生長因子缺乏等，但有研究認(rèn)為很多都與遺傳和基因缺陷有關(guān)。文章中提到，在約40%的ALS遺傳患者和25%的FTD遺傳患者中，疾病引起的C9ORF72基因突變導(dǎo)致額外的DNA序列插入，稱為六核苷酸重復(fù)序列(hexanucleotide repeat)。這些重復(fù)序列產(chǎn)生潛在的**RNA和蛋白質(zhì)分子，能夠殺死神經(jīng)元進(jìn)而導(dǎo)致ALS患者運動困難和癱瘓，以及FTD患者的語言問題。
研究人員先是在小鼠神經(jīng)元細(xì)胞中完成了二級CRISPR/ Cas9篩選方法驗證。隨后利用CRISPR/ Cas9技術(shù)的全基因組基因敲除篩選(genome-wide gene-knockout screens)方法，逐個敲除人類白血病細(xì)胞的特定基因。通過測試細(xì)胞是否能夠在C9ORF72的二肽重復(fù)**蛋白(dipeptide-repeat, DPR)暴露下存活，來評價這些基因?qū)?*抵抗的作用。任何能夠延長細(xì)胞存活或者加速細(xì)胞死亡的基因都被認(rèn)為將對DPR的**產(chǎn)生影響。隨后研究人員又在小鼠腦細(xì)胞中再次證實了這一結(jié)果，總共有200多個基因能夠幫助神經(jīng)元在DPR**作用下存活。
這些潛在影響DPR**的基因功能包括核質(zhì)運輸、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、蛋白酶體、RNA處理途徑和染色體修飾等。其中一個叫做TMX2的基因，研究人員發(fā)現(xiàn)當(dāng)敲除該基因后，從ALS患者的皮膚細(xì)胞中提取的神經(jīng)細(xì)胞比正常情況下活得更久，說明可以深入研究針對ALS的新療法。研究人員推測下調(diào)細(xì)胞中的TMX2基因能夠促進(jìn)“生存蛋白”的產(chǎn)生，保護(hù)細(xì)胞免受DPR**。
之前的研究往往需要幾個月的時間來尋找候選基因，并且只能在酵母、蠕蟲或蒼蠅基因組上開展實驗。有了CRISPR技術(shù)，研究人員只需要大約兩周的時間來完成對人類基因組的全面探索。研究結(jié)果表明，這種更快更全面的方法也可被用于其他神經(jīng)疾病的機理研究。
對ALS疾病機理的探索只是人類努力戰(zhàn)勝無數(shù)疾病的一個縮影，在其他神經(jīng)疾病領(lǐng)域，在癌癥領(lǐng)域，在基因細(xì)胞等新療法領(lǐng)域都在取得進(jìn)展。巨星雖然隕落，但他讓我們銘記的不僅僅是在宇宙黑洞理論等方面的突出貢獻(xiàn)，更是其疾病在身卻探索不輟的**。哲學(xué)家康德說“頭頂?shù)男强蘸偷赖侣墒刮覀冃纳次?rdquo;，但這種敬畏從來沒有阻止我們對一切未知的探索。正是這種探索**，讓人類從蠻荒走向文明，從地球飛向太空，也終讓我們戰(zhàn)勝一個又一個疾病。讓我們向霍金，向人類的探索**致敬！
參考文章：
CRISPR Screen Identifies Genetic Modifiers of ALS
Stanford researchers uncover mechanistic details of ALS using CRISPR
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