Science子刊：中山大學團隊有望帶來新型止疼療法

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來源：學術經(jīng)緯

2018-03-28

今日，又一項華人學者的研究登上了知名學術期刊的封面——中山大學中山醫(yī)學院的信文君教授團隊在最新一期的《Science Signaling》上發(fā)表論文，介紹了一條介導慢性疼痛的信號通路，并闡明了背后的關鍵生物學機制。這一研究有望帶來全新的止疼方案。

▲信文君教授團隊的研究榮登《Science Signaling》封面（圖片來源：《Science Signaling》）

信文君教授的主要研究方向是突觸的可塑性和痛覺的病理生理學。我們知道，痛覺的感知和神經(jīng)元的突觸活性息息相關，如果這些神經(jīng)元過度興奮，就會引起慢性疼痛，但背后的具體生物學機理卻沒有得到很好的闡明。

▲這項研究的作者是“全華班”（圖片來源：《Science Signaling》）

在這項研究中，這支“全華班”團隊首先將目光放在了痛覺領域內的一個經(jīng)典發(fā)現(xiàn)——抗癌藥物奧沙利鉑（oxaliplatin）會導致顯著的疼痛感知異常。由于δ-catenin蛋白的棕櫚?；揎椗c疼痛相關神經(jīng)元的突觸可塑性相關，研究人員自然而然將這兩者聯(lián)系了起來。奧沙利鉑是通過蛋白修飾，讓患者產(chǎn)生異常疼痛的副作用嗎？研究結果支持了這一點：在奧沙利鉑的作用下，大腦DRG神經(jīng)元的棕櫚?；揎椨忻黠@上升；通過抑制這一蛋白修飾，我們也能減少奧沙利鉑帶來的異常疼痛。這些結果表明，δ-catenin蛋白的棕櫚?；揎棇τ谔弁吹母兄潜夭豢缮俚?。

作為一種常見的翻譯后蛋白修飾，棕櫚酰化能增加蛋白質的疏水性，幫助蛋白質與脂雙層進行“交流”。而δ-catenin是一種細胞粘附蛋白，更多是在結構上起作用。它與痛覺感知之間，還差了一些關鍵的環(huán)節(jié)。為了找到最后的幾塊拼圖，研究人員們做了一個篩選，檢查δ-catenin與Nav（鈉離子門控通道）的關系，后者參與介導了痛覺相關神經(jīng)元的動作電位產(chǎn)生。利用免疫共沉淀的方法，研究人員們發(fā)現(xiàn)δ-catenin主要結合Nav1.6和Nav1.7，而Nav1.6的結合會受到棕櫚?；挠绊?。這一下子就將棕櫚酰化與痛覺感知串到了一塊兒。

▲本研究的通訊作者信文君教授（圖片來源：中山大學中山醫(yī)學院）

在通常情況下，Nav1.6主要存在于細胞質中。而當它需要起作用時，會被運輸?shù)缴窠?jīng)元的細胞表面。充當起鈉離子的通道。研究人員們也因此大膽推測，至少有一種參與細胞內運輸?shù)牡鞍讜cδ-catenin結合。同樣是利用免疫共沉淀的方法，兩款驅動蛋白KIF3A和KIF3B脫穎而出，顯現(xiàn)了與δ-catenin結合的能力。

還記得上面提到的奧沙利鉑嗎？它有引起異常疼痛的副作用。而在小鼠中，奧沙利鉑會顯著增加δ-catenin與KIF3A的結合，這也暗示KIF3A在其中起到了主要作用。進一步的研究則表明，在神經(jīng)疼痛的小鼠中，δ-catenin的棕櫚?；拇_會促進KIF3A和Nav1.6在關鍵神經(jīng)元里的結合，并讓這三個蛋白形成一個復合體。

▲δ-catenin的棕櫚?；龠M了蛋白復合體的形成（圖片來源：《Science Signaling》）

研究人員們認為，這個蛋白復合體可能通過δ-catenin與KIF3A的幫助，讓Nav1.6在神經(jīng)元細胞膜表面的水平上升，從而讓神經(jīng)元對疼痛變得更為敏感?？紤]生活在慢性疼痛之中的患者數(shù)量巨大，《Science Signaling》的短評中認為這一研究有望帶來全新的成藥靶點，造福人類。

我們再次祝賀信文君教授團隊的研究榮登《Science Signaling》封面，并期待未來看到更多來自華人學者的杰出研究！

參考資料：

[1] Palmitoylation of δ-catenin promotes kinesin-mediated membrane trafficking of Nav1.6 in sensory neurons to promote neuropathic pain

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