Nature：癌癥百年謎題終遭破解有望帶來乳腺癌全新療法

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來源：學術經(jīng)緯

2018-04-04

大約在100年前，著名的生理學家Otto Warburg教授與他的同事們發(fā)現(xiàn)了癌細胞一個有趣的現(xiàn)象：和正常細胞相比，癌細胞要消耗更多的葡萄糖。這聽起來很合理——癌細胞是一類需要快速分裂和增殖的惡性細胞，當然需要更多的能量。

▲Otto Warburg教授等人的發(fā)現(xiàn)帶來了一個百年謎團（圖片來源：See page for author [Public domain], via Wikimedia Commons）

可是對這些癌細胞的進一步分析，卻催生了一個巨大的謎題：我們知道細胞主要有兩種代謝葡萄糖的方式，一種是通過線粒體的有氧呼吸，另一種則是發(fā)酵（無氧途徑的一種）。前者產(chǎn)生能量（ATP）的效率要遠高于后者。但令人意外的是，將近80%的癌細胞會使用發(fā)酵來獲取能量。為什么癌細胞不用效率更高的代謝方式呢？這個被稱為“Warburg效應”的問題深深困擾了百年來的癌癥科學家們。

來自著名癌癥研究機構貝勒醫(yī)學院（Baylor College of Medicine）的一支團隊意外地發(fā)現(xiàn)了這個問題的答案。這項研究的主要負責人之一Bert O'Malley教授曾在多年前與團隊一道發(fā)現(xiàn)了一種叫做SRC-3的轉錄調控蛋白。這類蛋白在大部分癌細胞里會過量表達，而它會進一步“啟動”引起異常生長、癌癥轉移、乃至癌癥耐藥的基因，可以說是部分癌癥的一大罪魁禍首。

▲本研究的負責人之一Bert O'Malley教授（圖片來源：貝勒醫(yī)學院）

研究人員們也發(fā)現(xiàn)，癌細胞往往會“改造”SRC-3蛋白。比如，如果在SRC-3蛋白上加上一個磷酸基團，這個蛋白的活性就會大大增加，誘導腫瘤產(chǎn)生。這個磷酸基團又會進一步提高SRC-3的轉錄水平，形成惡性循環(huán)……

那么，細胞里的哪些“共犯”會提高SRC-3的活性呢？研究人員們通過篩選，發(fā)現(xiàn)一種叫做PFKFB4的蛋白起到了主要的調控作用。這讓研究人員大為意外。

“這完全出乎我們的預料，”該研究的第一作者Subhamoy Dasgupta博士說道：“我們只知道PFKFB4能給Warburg通路里的糖分子添加磷酸基團。沒有人想到它居然還能給蛋白質添加磷酸基團！”

更令人激動的發(fā)現(xiàn)還在后頭！研究人員們意識到，PFKFB4可能通過給SRC-3添加上磷酸基團，讓后者變成一個癌癥驅動蛋白。換句話說，如果我們能消除或抑制PFKFB4，就有望“關閉”潛在的致癌變化。在小鼠模型中，這一假設得到了驗證。研究人員們發(fā)現(xiàn)，如果移除腫瘤里的PFKFB4或SRC-3，就幾乎能徹底消除乳腺癌的復發(fā)和轉移。此外，抑制SRC-3的磷酸化也能起到同樣的效果。這些研究表明PFKFB4介導的SRC-3磷酸化的確是誘發(fā)癌癥的關鍵，也為未來的癌癥療法開發(fā)提供了兩個潛在靶點。