FDA：部分發(fā)作性癲癇藥物的有效性可以從成人外推至兒童

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作者：兩肩霜花來源：醫(yī)藥魔方數(shù)據(jù)

2018-04-13

對于兒科患者采用傳統(tǒng)的成人臨床研究方式還是存在著諸多的不便和問題的，例如倫理挑戰(zhàn)、操作困難，生長/發(fā)育差異等等。但兒童與成人相比，如果疾病進展、治療反應以及暴露-反應關系是相似的，那么將成人用藥數(shù)據(jù)外推到兒科患者是合理的。

過去，由于缺乏支持臨床外推方法的依據(jù)，F(xiàn)DA通常會要求申請人開展一項或多項兒科臨床研究來確證部分發(fā)作性癲癇（POS）治療藥物對于兒科患者的有效性。這些兒科臨床試驗一般都是基于體重和年齡來探索劑量，以達到與成人類似的有效血藥濃度，或者通過兒科人群的安全性和耐受性數(shù)據(jù)來獲得相關劑量信息。

但幸運的是，對于POS這一在兒科患者中較常見的疾病，目前科學發(fā)現(xiàn)：

成人和4歲及以上的兒科患者的POS的病理生理學是相似的。但不包括伴有癲癇性腦病（例如Lennox-Gastaut綜合征）的POS兒科患者。

4歲及以上兒科患者的POS治療藥物在臨床上顯示出的反應（減少發(fā)作頻率）與成人的治療反應類似。

FDA對批準用于治療POS的藥物臨床試驗數(shù)據(jù)進行了系統(tǒng)和定量分析，結果顯示成人和4歲及以上的兒科患者之間的暴露與反應（發(fā)作頻率降低）關系相類似。

上述三條要求全部滿足，并且還對各種作用機制的藥物進行了分析，F(xiàn)DA最終于2018年2月發(fā)布《Drugs for Treatment of Partial Onset Seizures: Full Extrapolation ofEfficacy from Adults to Pediatric Patients 4 Years of Age and Older》行業(yè)指南，認可了批準上市的POS治療藥物的臨床有效性可以從成人外推至4歲及以上的兒科患者。

但我們也要清醒的認識到以下三點，也就是指南應用的限制邊界：

適應癥明確限定為兒科患者的POS，不包括其他的癲癇發(fā)作類型。

適用人群針對的是4歲及以上兒科患者，不包括4歲以下兒科患者。

外推只是針對有效性方面，不包括安全性方面。

FDA不但認可了此類藥物有效性的外推，還提供了相關的開發(fā)建議

1. 處方開發(fā)建議

兒科POS治療藥物的處方開發(fā)與一般兒科藥物的開發(fā)要求基本相同，例如要考慮給藥途徑的可行性、藥物的安全性和口味等。申請人應基于兒童年齡、體型和生理狀況來開發(fā)最合適的兒科藥物。

2. 臨床開發(fā)建議

對于外推方法在臨床研究中的應用，F(xiàn)DA還提出了幾條頗有價值的研究建議，可供我們參考和實踐應用：

在藥代動力學和耐受性研究中，應獲取4至16歲患者使用單劑量和/或多劑量受試藥物后的活性成分/代謝產(chǎn)物的血藥濃度數(shù)據(jù)。但要注意兩點，首先是應適當分布各年齡段的兒科患者，其次是應設計涵蓋成人有效血藥濃度的一系列劑量來考察兒童患者的耐受性。

應仔細規(guī)劃樣本量和采樣方案，以確保精確的描述藥代動力學特征。該研究的藥代動力學數(shù)據(jù)將應用于確定兒科患者的用藥劑量和方案，以提供類似于在POS成人患者中的有效藥物暴露量。

安全數(shù)據(jù)一般不能從成年人外推至兒童。因此，申請人應進行相關臨床研究，以充分考察4歲及以上兒科患者使用該受試藥物的安全性情況。通常至少應有100名兒科患者接受受試藥物至少6個月。安全性研究中的劑量水平應等于或高于確定的兒科人群有效劑量。如果臨床研究中發(fā)生了嚴重的不良事件，就應對藥物及其主要活性代謝產(chǎn)物的血藥濃度進行量化。

綜上，鑒于我國目前存在的兒童用藥短缺的現(xiàn)狀，頻發(fā)鼓勵開發(fā)兒童藥物的利好政策，其中就包括在2017年5月發(fā)布的《成人用藥數(shù)據(jù)外推至兒科人群的技術指導原則》正式稿。該指導原則為一般性原則，其中也指出臨床外推方法需要滿足多方面條件。這就需要藥物開發(fā)者需要根據(jù)所開發(fā)藥物的特點，尤其是適應癥方面，進行具體問題具體分析。臨床外推不代表著豁免，我們還因該基于科學的認知和分析來判斷外推的可行性，而不僅僅是對指導原則內(nèi)容的斷章取義。另外本次發(fā)布的FDA指南中的建議，特別是臨床開發(fā)建議，也可以讓我們?nèi)跁炌ǖ膽糜谄渌幬锏呐R床外推研究中。

參考文獻

1. FDA. Guidance for Industry. Drugs for Treatment of Partial Onset Seizures: FullExtrapolation of Efficacy from Adults to Pediatric Patients 4 Years of Age andOlder. 2018.2

2. CFDA. 成人用藥數(shù)據(jù)外推至兒科人群的技術指導原則（2017）

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