PD-1/PD-L1單抗：想說放手不容易

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作者：南郭先生來源：CPhI制藥在線

2018-04-16

作為腫瘤免疫治療的開路先鋒，PD-1/PD-L1單抗自上市之日起就備受市場追捧，成為國際制藥巨頭的必爭之地。為了在這激烈的競爭中占得優(yōu)勢，各個公司也是開足火力，其中BMS先后進行了40項臨床研究，默沙東和羅氏分別以32和26項臨床研究緊隨其后。

作為腫瘤免疫治療的開路先鋒，PD-1/PD-L1單抗自上市之日起就備受市場追捧，成為國際制藥巨頭的必爭之地。2014年默沙東的Keytruda、BMS的Opdivo在先后被FDA批準上市，2016年第一個PD-L1單抗--Tecentriq（羅氏）上市，2017年輝瑞與默沙東的Bavencio、阿斯利康的Imfinzi相繼上市。短短四年時間，先后五款同類藥物上市。每個藥物背后都站著一個實力雄厚的制藥巨頭，每個公司又都把這個藥物視為未來幾年立足腫瘤免疫治療領(lǐng)域的重磅產(chǎn)品。

PD-1/PD-L1單抗也沒有辜負大眾的追捧，Opdivo（BMS）和Keytruda（默沙東）自2014年上市后銷售額便一路飛漲，在2017年分別在交出了48.48和38.09億美元的成績單，即使在2016年5月份剛剛上市的Tecentriq也交出了4.87億瑞士法郎的滿意答卷。

為了在這激烈的競爭中占得優(yōu)勢，各個公司也是開足火力，其中BMS先后進行了40項臨床研究，默沙東和羅氏分別以32和26項臨床研究緊隨其后。

1、蜂擁而上的玩家

已經(jīng)在歐美市場得到了高度認可的靶點，自然成為國內(nèi)生物公司的首選目標。于是我們就看到了這樣一張表單（圖1）：31家企業(yè)參與PD-1/PD-L1領(lǐng)域的競爭，4家已經(jīng)提交上市申請（包含一家撤回申請）、18家正在進行臨床、9家申報臨床后等待批準、當然還有很對尚未提交臨床申請的公司。如果未來按照BMS、默沙東或者羅氏開展臨床數(shù)量的一半估算，臨床中出現(xiàn)著病人不夠用、臨床專家不夠用的境地也就不是笑談。此刻那些還未申報的甚至還在排隊等臨床的玩家，正面臨壯士斷腕退出競爭還是直面慘淡的人生繼續(xù)進行的抉擇。

已在國內(nèi)提交臨床試驗申請的PD-1/PD -L1單抗

圖1：已在國內(nèi)提交臨床試驗申請的PD-1/PD -L1單抗（按臨床申請承辦日期先后排列）來源：CFDA，CDE網(wǎng)站，公開新聞，醫(yī)藥云端工作室

2、產(chǎn)品是否具備獨有的優(yōu)勢？

產(chǎn)品是否真正具備獨有的優(yōu)勢也是考量產(chǎn)品是否進一步向前推動的標準。目前在研產(chǎn)品，大多數(shù)的"創(chuàng)新點"在于：新的抗體序列（除了能申請專利之外，似乎看不到對產(chǎn)品質(zhì)量上的提升）、對Fc區(qū)域進行"優(yōu)化"（上市產(chǎn)品中也有Fc優(yōu)化產(chǎn)品）、納米抗體、提高親和力、在腫瘤局部微環(huán)境起效等等。其實這些能在臨床上起到多少顛覆性優(yōu)勢，估計自己都會心知肚明！

藥物上臨床之后，發(fā)生怎么樣的不良反應(yīng)也很難預(yù)測。即使是國內(nèi)醫(yī)藥企業(yè)一哥的恒瑞，自家的PD-1單抗產(chǎn)品估計目前也面臨艱難的抉擇。在去年的ASCO（美國臨床腫瘤學(xué)會）上，一篇《Phase I study of the antiPD-1 antibody SHR-1210 in patients with advanced solid tumors》文章公布58名患者不良反應(yīng)情況，有79.3%的受試者出現(xiàn)反應(yīng)性毛細血管瘤癥狀。盡管沒有看到其他不良反應(yīng)的詳細報告，但是Opdivo（BMS）和Keytruda（默沙東）出現(xiàn)的各種不良反應(yīng)，應(yīng)該也會出現(xiàn)。因此即使勉強上市，在未來市場競爭中，靠什么去說服醫(yī)生和病人放心使用自己的藥物？

3、未來國家宏觀政策可能帶來的影響

面對一個靶點一窩蜂的申報現(xiàn)狀，政府在《藥品審評審批信息公開管理辦法（征求意見稿）》中已經(jīng)說明"公開同一品種申報企業(yè)數(shù)量3家以上的藥品名單，引導(dǎo)申請人有序研發(fā)和理性申報"。我們大膽揣測一下，這句話暗含的意思就是：前面申報太多時，后面的就不要來煩我了，來了我也引導(dǎo)你退出。

李克強總理在最新召開的國務(wù)院常務(wù)會議上進一步落實在兩會上提出的"進口癌癥藥物零關(guān)稅"，決定自今年5月1日起兌現(xiàn)這一承諾。需要引起警惕的是，國內(nèi)已提交上市申請的產(chǎn)品中就包括了Keytruda和Opdivo，引狼入室的局面已經(jīng)形成。

放遠目光來看：中美貿(mào)易戰(zhàn)中關(guān)于知識產(chǎn)權(quán)的爭論也是重中之重，為保護國內(nèi)企業(yè)，目前國內(nèi)關(guān)于抗體藥物專利保護和歐美還有一定差距。最顯著的就是，國內(nèi)目前還不會對抗體/抗原作用位點進行專利保護。在美國安進和賽諾菲在PCSK9上關(guān)于作用位點的專利爭端、BMS控告默沙東Keytruda用于治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤侵犯專利的案件，未來也許會在國內(nèi)上演。作為后來者難免會面對身前對手的重重專利壁壘。

小結(jié)：一般認為，同一靶點前三家上市產(chǎn)品幾乎可以完全占領(lǐng)整個市場，第四、第五家若有雄厚財力和銷售渠道可以不虧錢或微賺，其余的都是穩(wěn)虧不轉(zhuǎn)的醬油黨。因此即使幾百億市場，又與你何干!還未申報臨床甚至排在圖1中進度后二十位的玩家，可以提前思考一下自己的產(chǎn)品有多大的創(chuàng)新性優(yōu)勢可顛覆前面產(chǎn)品；自己產(chǎn)品的安全性、有效性有沒有做過扎實的基礎(chǔ)研究；自己又有多少資本作為后盾面臨未來臨床和市場的競爭；還有政策上調(diào)控和知識產(chǎn)權(quán)上面的收緊等未知因素。面對可能會顆粒無收的堅守，放手PD-1/PD-L1單抗，另選新歡或許才是更好的選擇。面對已經(jīng)到來的腫瘤免疫治療時代，怕被時代拋棄，這或許是更多參與者不忍放手的原因。但是風(fēng)起時，一定不是一片樹葉在招手。

作者簡介：南郭先生，博士研究生，立足免疫學(xué)領(lǐng)域，多年從事**及抗體藥物的研究；曾參與微針**經(jīng)皮給藥系統(tǒng)研究、治療型乙肝**的基礎(chǔ)研究等?，F(xiàn)堅持生物醫(yī)藥領(lǐng)域的研究工作，專注于抗體藥物，對免疫治療和雙特異性抗體領(lǐng)域有深入研究。

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