“神藥”阿司匹林再立功！這類藥物可預防癌癥術后復發(fā)

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來源：環(huán)球科學ScientificAmerican

2018-04-19

腫塊切除術是治療乳腺癌的常用手段，但這種治療方法卻與癌癥復發(fā)聯(lián)系了起來。在最新的《科學-轉化醫(yī)學》期刊上，美國懷特黑德研究所的科學家通過小鼠試驗發(fā)現(xiàn)，術后的愈合過程顯著提升了癌癥復發(fā)的幾率。而阻止癌癥復發(fā)的有效藥物，可能是阿司匹林、布洛芬這些再普通不過的抗炎藥。

患者被診斷出乳腺癌時，癌細胞已經(jīng)轉移至距乳腺甚遠的其他部位，但參與這一“微轉移”過程的癌細胞數(shù)量極少，現(xiàn)有儀器無法檢測到；經(jīng)轉移的癌細胞長期處于“休眠”狀態(tài)，似乎不會對患者健康造成威脅。然而，這些癌細胞如同埋在身體中的定時炸彈，而引爆它們的一種方式，正是癌癥手術。

腫塊切除術是治療乳腺癌的有效手段，但在臨床實踐過程中，人們逐漸發(fā)現(xiàn)，切除腫瘤的手術卻可能導致意料之外的副作用：在進行手術6個月后，身體其他部位的癌癥復發(fā)率迅速升高，并在術后12至18個月達到高峰。這一時間上的“巧合”讓科學家展開爭論，癌癥復發(fā)時間的高度集中究竟只是癌癥的自然演化規(guī)律，還是與手術本身存在某種關聯(lián)？如果是后者，是手術過程中癌細胞切除不夠干凈導致了擴散，還是手術后的愈合過程觸發(fā)了癌癥復發(fā)的開關？

免疫系統(tǒng)使癌細胞沉睡

美國懷特黑德研究所的Robert Weinberg帶領團隊，試圖找出其中的機制。他們顯然不能直接找兩組乳腺癌患者，讓其中一組做手術而另一組靜觀其變，以此觀察兩組患者的癌癥轉移率。因此，研究團隊利用小鼠設計了一套試驗。

論文通訊作者Robert Weinberg

Weinberg團隊首先向小鼠體內注射乳腺癌細胞。面對外敵，小鼠的免疫系統(tǒng)展開了猛烈的進攻：多達90%的小鼠像器官移植時的排斥反應一樣，能夠排斥、清除癌細胞。這意味著只要免疫系統(tǒng)正常工作，它將隨時監(jiān)測體內的癌細胞：那些轉移至身體其他部位的癌細胞一旦數(shù)量增多，免疫系統(tǒng)將釋放CD8+ T細胞將其扼制。

上述結論解釋了一個長久以來的疑問：35%的乳腺癌患者體內已經(jīng)長有數(shù)千處微轉移，但只有50%的微轉移會發(fā)展成威脅到生命的惡性腫瘤。Weinberg介紹說，其余50%患者能成為幸運兒，可能正是因為免疫系統(tǒng)監(jiān)控著這些致命的癌細胞，使其處于“休眠”狀態(tài)。Weinberg說：“我們希望了解的是，是誰喚醒了這些沉睡的癌細胞？”

術后愈合誘發(fā)癌癥

于是，研究團隊進一步探究，這一過程是否與手術愈合過程有關。為了確保試驗的一致性、避免腫瘤發(fā)展程度不一帶來的誤差，研究人員沒有選擇長有腫瘤的小鼠進行腫瘤切除，而是向已經(jīng)注射了乳腺癌細胞的小鼠皮下植入無菌海綿，來模擬手術創(chuàng)傷的愈合過程。

這項略顯不自然的設計引發(fā)了一些爭議，美國系統(tǒng)生物學研究所的生物學家Sui Huang評價道：“Weinberg利用人造系統(tǒng)開展這項試驗，這引起了一些反對意見，但這往往是揭示基本生物學原理的唯一手段。”Sui Huang沒有參加該研究，在他看來，這項工作是“細致且可信的”。

術后一個月時，研究人員檢測了小鼠體內剩余的癌細胞數(shù)量。在接受了手術的小鼠中，60%體內其他部位的癌細胞數(shù)量持續(xù)增長并形成了腫瘤；而在沒有做手術的對照組中，這一數(shù)值只有10%。基于273只小鼠的試驗結果，研究人員得出結論：手術創(chuàng)傷能促進轉移的乳腺癌細胞生長、誘導此前被免疫系統(tǒng)控制的癌細胞長成腫瘤。

手術組與對照組小鼠術后腫瘤尺寸、復發(fā)率對比圖（來源：Krall et al., 2018）

研究人員在論文中寫道：“在每一輪使用了數(shù)百只小鼠的試驗中，進行手術的小鼠的癌癥復發(fā)率都要高于對照組。”當他們用黑色素瘤細胞替代乳腺癌細胞進行的試驗中，該結論依然成立。

Weinberg稱，在傷口愈合過程中，傷口局部和全身系統(tǒng)性的炎癥反應阻斷了免疫系統(tǒng)對微轉移的癌細胞的監(jiān)控，使它們有機會發(fā)展成癌癥。該論文的第一作者 Jordan Krall稱，這是“人類首次找到手術引發(fā)此類系統(tǒng)反應的證據(jù)。”

普通抗炎藥抑制癌癥復發(fā)

好消息是，這項研究不僅證實了手術與癌癥復發(fā)之間的關系，還找到了能夠抑制這一過程的藥物。

研究人員考慮這類藥物的思路很清晰：既然該過程可能與炎癥反應有關，那么常見的抗炎藥是否能夠繼續(xù)抑制癌細胞的生長？

研究人員在手術前兩小時向小鼠注射了非甾體類抗炎藥（不含糖皮質激素的抗炎藥，最早、最常用的非甾體類抗炎藥為阿司匹林；這項試驗使用的是美洛昔康），并以每日兩次的頻率持續(xù)注射3天，這些小鼠的癌細胞成功保持在休眠狀態(tài)。一項2012年的研究也發(fā)現(xiàn)，在腫塊切除術后使用非甾體類抗炎藥止痛的患者，其癌癥復發(fā)率只有使用阿片類藥物的患者的五分之一。