據(jù)5月14日Nature子刊上的最新研究，科學(xué)家已開(kāi)發(fā)出一種新的藥物分子，可以通過(guò)防止病毒劫持人類(lèi)細(xì)胞來(lái)完全阻斷引起感冒的病毒。測(cè)試表明，這種新分子除可防止多種感冒病毒在細(xì)胞中復(fù)制之外，還可以有效對(duì)抗包括脊髓灰質(zhì)炎病毒和引起口蹄疫的病毒等其他病毒。
倫敦帝國(guó)學(xué)院（Imperial College）化學(xué)系的Edward Tate博士領(lǐng)導(dǎo)的科學(xué)家們?cè)凇禢ature Chemistry》雜志以一篇題為“Fragment-Derived Inhibitors of Human N-Myristoyltransferase Block Capsid Assembly and Replication of the Common Cold Virus”的論文中報(bào)告了他們的進(jìn)展。
DOI：10.1038/s41557-018-0039-2
1.感冒罪魁禍?zhǔn)?mdash;—鼻病毒
鼻病毒（rhinovirus）屬于小RNA病毒科（Picornaviridae，包括脊髓灰質(zhì)炎病毒、口蹄疫病毒、柯薩奇病毒、甲型肝炎病毒和腸道病毒71型等病原體）。目前針對(duì)感冒的療法只能緩解癥狀，并不能預(yù)防或治療病毒感染。這既是因?yàn)橐鸶忻暗谋遣《居谐^(guò)100種不同的變體（這阻止了廣譜**的開(kāi)發(fā)），也是因?yàn)橛弥苯影邢虮遣《镜乃幬镏委煏r(shí)，該病毒能夠快速發(fā)生突變。
Tate博士說(shuō)：“普通感冒對(duì)我們大多數(shù)人來(lái)說(shuō)只是一種不便，但對(duì)患有哮喘和慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease ，COPD）的人來(lái)說(shuō)可能會(huì)引起嚴(yán)重的并發(fā)癥。如果在感染初期服用治療藥物，可能會(huì)非常有益，我們正在研制一種可以吸入的藥物，以便迅速進(jìn)入肺部。”
2.發(fā)現(xiàn)抗鼻病毒靶標(biāo)
鼻病毒衣殼的組裝依賴(lài)于N-肉豆蔻酰轉(zhuǎn)移酶（N-myristoyltransferase，NMT，一種人類(lèi)酶）的活性，其通過(guò)被稱(chēng)為肉豆蔻?；倪^(guò)程對(duì)病毒衣殼蛋白之一VP0進(jìn)行修飾。人NMT以NMT1和NMT2兩種形式存在，以前對(duì)脊髓灰質(zhì)炎病毒的研究表明，NMT是衣殼復(fù)制和傳染性的先決條件。“因此，宿主NMT可能是一種有吸引力的抗病毒 藥物靶標(biāo)，因?yàn)樗拗鱊MT是病毒復(fù)制中的不變因素。”作者說(shuō)。
雖然帝國(guó)理工學(xué)院的研究人員以前已經(jīng)生成了NMT抑制劑，但迄今為止，這些分子主要是針對(duì)原生動(dòng)物寄生蟲(chóng)或真菌中的NMT而開(kāi)發(fā)的，它們只“適度地”降低了人類(lèi)酶的活性。作者解釋道：“我們推斷，一個(gè)針對(duì)人NMTs的優(yōu)化新系列可以大大提高細(xì)胞活性，并且可以用來(lái)探索NMT抑制的抗病毒潛力。”
當(dāng)研究人員調(diào)查針對(duì)人類(lèi)瘧疾寄生蟲(chóng)NMT的高通量化合物篩選的潛在影響時(shí)，這個(gè)機(jī)會(huì)出現(xiàn)了。他們鑒定了一種對(duì)人NMT 1（HsNMT1）有一定活性的化合物，并以此為起點(diǎn)開(kāi)發(fā)了一種更有效的分子，該分子可以抑制人NMT 1和NMT 2（HsNMT1/2）酶。
3.最有效的人NMT抑制劑
這一設(shè)計(jì)過(guò)程利用了他們所描述的“不尋常的片段重建方法”，科學(xué)家通過(guò)這種方法構(gòu)建了具有“顯著的協(xié)同抑制效應(yīng)和互補(bǔ)結(jié)合模式”的片段狀化合物，然后將它們連接在一起，產(chǎn)生了最有效的人NMT抑制劑，被命名為IMP-1088。
The novel molecule IMP-1088 (yellow) blocks human NMT (blue), a protein essential for the cold virus to assemble the geometric capsid "shell" that encloses its RNA genome (green). [Imperial College London]
初步研究證實(shí)IMP-1088阻斷了人細(xì)胞中鼻病毒衣殼的加工。使用IMP-1088及其效力較弱的類(lèi)似物也阻斷了人細(xì)胞中傳染性小RNA病毒的產(chǎn)生，并保護(hù)細(xì)胞免受病毒誘導(dǎo)的細(xì)胞**。令人鼓舞的是，IMP-1088對(duì)一系列鼻病毒血清型以及對(duì)小RNA病毒PV和FMDV也表現(xiàn)出強(qiáng)有力的抗病毒作用。
IMP-1088還阻斷了人支氣管上皮細(xì)胞中的病毒復(fù)制，研究人員稱(chēng)這是一種更能代表人類(lèi)感染的模型。IMP - 1088的作用甚至在吸入皮質(zhì)類(lèi)固醇丙酸氟替卡松（corticosteroid fluticasone proprionate，用于治療COPD和哮喘患者）的聯(lián)合給藥期間也得以維持。
值得一提的是，IMP-1088即使在感染后3小時(shí)內(nèi)也能顯著抑制傳染性病毒的產(chǎn)生，這表明該抑制劑即使在主動(dòng)感染的情況下也能保持效力。此外，該結(jié)果還強(qiáng)烈表明VP0肉豆蔻?；钱a(chǎn)生傳染性鼻病毒顆粒的必要條件。
在最后一組實(shí)驗(yàn)中，研究小組證明阻斷NMT可以防止病毒粒子的聚集。有趣的是，他們指出，IMP-1088并沒(méi)有阻止病毒RNA的產(chǎn)生或鼻病毒多蛋白的翻譯。 “這些數(shù)據(jù)表明，介導(dǎo)NMT抑制劑有效性的關(guān)鍵步驟是蛋白質(zhì)翻譯和感染性病毒粒子的產(chǎn)生。” 研究人員說(shuō)。
4.研究意義
最后，作者總結(jié)道：“許多小RNA病毒已經(jīng)進(jìn)化成依賴(lài)于宿主肉豆蔻?；挠^察結(jié)果表明，這種作用模式可能會(huì)繞過(guò)針對(duì)NMT的藥物的耐藥性的發(fā)展，因?yàn)椴《就蛔儾粫?huì)影響針對(duì)宿主酶的抑制劑效力。此處提供的數(shù)據(jù)表明，人NMT作為肉豆蔻酰化依賴(lài)性小RNA病毒感染的藥物靶標(biāo)值得進(jìn)一步研究，它在治療鼻病毒誘導(dǎo)的哮喘、COPD、囊性纖維化和其他小RNA病毒疾病的惡化中具有潛在的應(yīng)用前景。”
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