金筆獎 | 藥物也要有福（氟）氣：淺談具有含F(xiàn)季碳中心的藥物分子及其氟代策略

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作者：木子來源：CPhI制藥在線

2018-05-21

研究人員指出，氟代可以從電子效應、空間構型（尤其對于具有含氟季碳中心的藥物分子來說）、親脂性以及穩(wěn)定性等多個方面影響藥物分子的特性。因此，如果你在藥物分子的改構中遇到親脂性、穩(wěn)定性等問題，不妨考慮給你的分子加上一點"福（氟）氣"，問題或許可以迎刃而解。

由于氟（F）原子對人體來說具有異型生物質特性，曾在很長一段時間內，醫(yī)藥界普遍認為對活性分子進行氟原子修飾是不合理的。直到20世紀50年代，F(xiàn)ried和Sabo等人在對氫化可的松的9α-氫原子進行鹵代研究發(fā)現(xiàn)，氫化可的松鹵代衍生物的糖皮質激素活性與鹵素原子的大小成反比，因而讓他們及眾多藥物學家對鹵代原子中粒徑最小的氟原子產生了極大的興趣。事實證明，氟代后的氫化可的松乙酸酯（圖一 Flurocortisone 3）的活性是氫化可的松乙酸酯本身（圖一 1）的10.7倍。值得一提的是，氟代氫化可的松3隨后成了首個獲FDA批準上市的含氟藥物，也是首個具有含氟季碳中心的藥物。

氫化可的松的9α位氟代修飾

圖一氫化可的松的9α位氟代修飾

另一個具有含氟季碳中心的成功藥物是氟替卡松（圖二，F(xiàn)luticasone），該藥物分子與沙美特羅（Salmeterol）組成的聯(lián)合用藥--Advair Diskus是一款重磅口服型哮喘治療藥物，銷售額已高達50億美元。

氟替卡松（Fluticasone）及其聯(lián)合用藥沙美特羅（Salmeterol）

圖二氟替卡松（Fluticasone）及其聯(lián)合用藥沙美特羅（Salmeterol）

二氟潑尼酯（圖三，difluprednate）是一款與氟替卡松（Fluticasone）結構類似的藥物，該藥物在2008年6月被FDA批準成為首個固醇類局部炎癥藥物，以及可用于眼科手術相關疼痛的治療。構效關系研究證明，C6及C9位的F代對該藥物分子的活性至關重要。

二氟潑尼酯（difluprednate）結構式

圖三二氟潑尼酯（difluprednate）結構式

此外，肺炎藥物索利霉素（圖四，solithromycin）也是一款具有含氟季碳中心的抗生素。該藥物分子可以可逆地與細菌核糖體相結合，從而干擾細菌蛋白的合成，進而阻止細菌的生長和繁殖。值得一提的是，solithromycin對耐藥菌株--具有甲基轉移酶基因的鏈球菌具有很強的抑制作用，而甲基轉移酶基因的鏈球菌是目前全球大環(huán)內脂藥物耐藥的主要原因所在。研究人員指出，solithromycin分子中的氟代可能與該藥物分子的穩(wěn)定性有關，一般的，氟代后的藥物分子具有更高的藥物穩(wěn)定性。

solithromycin結構式

圖四 solithromycin結構式

丙型肝炎是目前最為流行的肝病之一，影響這全球一億多患者，死亡率也非常之高。目前對于該疾病的有效治療，一般是通過藥物直接干擾病毒蛋白質的合成。具有含氟季碳中心的藥物分子索非布韋（sofosbuvir）就是其中的代表藥物之一。該藥物是由吉利德公司開發(fā)，已于2013年12月通過美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準在美國上市，并于2014年1月經歐洲藥品管理局(EMEA)批準在歐盟各國上市，是首個無需聯(lián)合干擾素就能安全有效治療某些類型丙肝的藥物。

索非布韋

圖五索非布韋（sofosbuvir）結構式

以上列舉的幾款藥物，包括氟代氫化可的松（Flurocortisone）、氟替卡松（Fluticasone）、二氟潑尼酯（difluprednate）、索利霉素（solithromycin）以及索非布韋（sofosbuvir）均是具有含氟季碳中心的優(yōu)秀藥物分子。除了這些含氟藥物外，其他比如禮來旗下的乳腺癌藥物abemaciclib(Verzenio)、諾華旗下的基底細胞癌藥物Odomzo、中國微芯生物的淋巴瘤藥物西達本胺以及勃克林殷格翰旗下的非小細胞肺癌藥物Afatinib均是優(yōu)秀的上市含氟藥物。研究人員指出，氟代可以從電子效應、空間構型（尤其對于具有含氟季碳中心的藥物分子來說）、親脂性以及穩(wěn)定性等多個方面影響藥物分子的特性。因此，如果你在藥物分子的改構中遇到親脂性、穩(wěn)定性等問題，不妨考慮給你的分子加上一點"福（氟）氣"，問題或許可以迎刃而解。

參考來源：

1.Modern Approaches for Asymmetric Construction of Carbon?Fluorine Quaternary Stereogenic Centers: Synthetic Challenges and Pharmaceutical Needs，2018；

2.Salmeterol and Fluticasone Propionate and Survival in Chronic Obstructive Pulmonary Disease；

3. Difluprednate for Inflammatory Eye Disorders. Drugs Today 2011；

4. The Second-Generation of Highly Potent Hepatitis C Virus (HCV) NS3/4A Protease Inhibitors: Evolutionary Design Based on Tailor-Made Amino Acids, Synthesis and Major Features of Bio-activity. Curr. Pharm. Des. 2017.

作者簡介：木子，藥學碩士，生物制藥專業(yè)，長期從事新藥研發(fā)，長期關注剖析國內外藥物市場動態(tài)，擅長生物藥物及小分子藥物研發(fā)。