近日，德國的研究人員發(fā)現(xiàn)了結(jié)腸癌對現(xiàn)有藥物產(chǎn)生抗性的原因，并為改善結(jié)腸癌治療帶來了新的見解。研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)腸癌由兩種不同的細(xì)胞類型組成，其中一種類型的細(xì)胞被殺死后，另外一種細(xì)胞可以相互替換，而同時(shí)針對兩種細(xì)胞類型的組合療法有可能會更有效地治療腫瘤。該研究于5月16日在《Journal of Experimental Medicine》上發(fā)表。
結(jié)腸癌是美國癌癥死亡的第三大原因。早期結(jié)腸癌可以手術(shù)切除，但晚期疾病則需要更多的靶向療法。研究結(jié)腸癌的研究人員長期以來一直對兩種途徑感興趣，NOTCH和MAPK。但是，阻斷促進(jìn)結(jié)腸癌進(jìn)展的MAPK信號傳導(dǎo)效果有限，通常只能延長患者幾個(gè)月的生命，因此迫切需要對結(jié)直腸癌患者進(jìn)行有針對性的治療改進(jìn)。一種潛在的替代方案是靶向NOTCH信號傳導(dǎo)途徑，在膀胱癌中它抑制了MAPK信號傳導(dǎo)，被認(rèn)為可驅(qū)動結(jié)腸癌進(jìn)展。 但NOTCH途徑抑制劑的初步試驗(yàn)迄今為止令人失望。
來自德國慕尼黑大學(xué)（Ludwig Maximilian University of Munich，LMU）的研究小組對300多名患者進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)結(jié)腸癌由兩種不同類型的細(xì)胞組成。如果其中一種細(xì)胞被殺死，另外一種可以相互替換。研究人員表示，結(jié)腸腫瘤中間的細(xì)胞具有活躍的NOTCH信號傳導(dǎo)，但MAPK信號較弱，具有高度增殖性；另一方面，腫瘤邊緣的細(xì)胞具有激活的MAPK信號，但NOTCH活性低，似乎處于轉(zhuǎn)移的第一階段。
研究人員試圖攻擊小鼠模型中的兩條途徑，然而，他們發(fā)現(xiàn)單目標(biāo)方法是一個(gè)不完整的解決方案。阿斯利康（AstraZeneca）的在研MAPK抑制劑（selumetinib）可迅速清除小鼠的MAPK激活細(xì)胞。但是，隨后NOTCH細(xì)胞倍增并彌補(bǔ)了損失。停止治療后，一些NOTCH細(xì)胞沿著腫瘤邊緣形成了新的可轉(zhuǎn)移的MAPK細(xì)胞。使用阻斷NOTCH的化合物二苯并氮卓（dibenzazepine）治療小鼠具有相反的作用。清除了NOTCH活性細(xì)胞后就留下了MAPK細(xì)胞繼續(xù)繁殖。停止治療后，依然會產(chǎn)生新的NOTCH細(xì)胞。而僅針對NOTCH甚至可能會對結(jié)腸癌患者有害，因?yàn)樗黾恿思磳㈤_始傳播的MAPK癌細(xì)胞數(shù)量。
“這表明結(jié)腸癌可能通過途徑的可逆轉(zhuǎn)變而逃避針對MAPK或NOTCH信號傳導(dǎo)的靶向治療，”LMU病理學(xué)研究所副主任David Horst博士說：“但是，當(dāng)將兩種療法結(jié)合靶向兩種細(xì)胞時(shí)，我們發(fā)現(xiàn)對腫瘤細(xì)胞的增殖具有強(qiáng)烈的抑制作用，并且可以導(dǎo)致細(xì)胞死亡增加。組合療法與任一單獨(dú)療法相比，可以使腫瘤生長減慢，以及存活時(shí)間延長。”
德國團(tuán)隊(duì)認(rèn)為其數(shù)據(jù)支持了針對結(jié)腸癌不同細(xì)胞的“特異和同時(shí)靶向”。Horst博士說：“因此除了已建立的化療方案外，進(jìn)一步的臨床前和臨床試驗(yàn)可揭示MAPK和NOTCH抑制劑聯(lián)合使用是否可以改善結(jié)直腸癌患者的治療。”
我們期待接下更多的試驗(yàn)?zāi)軌蜃C實(shí)這一關(guān)鍵想法，早日為結(jié)直腸癌患者開發(fā)出新型有效的組合療法。
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