中國，深圳，夜幕降臨，華燈初上，霓虹閃爍，城市的一切顯得如此美好。

       電影的女主角耀婷在忙完一天后，總會(huì)陷入了深深的沉思：何時(shí)才能夠在深圳買上一套房。

       可惜回到深圳的日子也不盡人意，工資低，付不起首付，戶口問題每天都揮之不去，生活還是如此的茍且。

       窗外，高鐵呼嘯而過，街上行人言笑晏晏，大排檔熱鬧非凡，整個(gè)城市的上空依舊飄蕩著銷魂的歌聲：來呀，快活呀，反正有大把時(shí)光。

       為了有錢付下首付，將自己扎根下來。耀婷隱瞞了自己身體的病情，接受了試藥中介新民的建議：有償參加臨床試藥。

       新藥研發(fā)的臨床試驗(yàn)在現(xiàn)實(shí)生活中又是怎樣的了？

       新藥研發(fā)過程主要包括苗頭分子的發(fā)現(xiàn)、細(xì)胞活性評(píng)價(jià)、非臨床藥理毒理研究、臨床試驗(yàn)和上市后的安全性監(jiān)督。

       其中臨床試驗(yàn)是整個(gè)新藥研發(fā)的至關(guān)重要的一步，耗時(shí)、耗資占比整個(gè)新藥研發(fā)的60%-80%。

       整個(gè)臨床試驗(yàn)根據(jù)功能的不同又分為三期（后面還會(huì)介紹0期和IV期臨床試驗(yàn)）：

       I期臨床試驗(yàn)基于動(dòng)物藥理毒理試驗(yàn)成功的基礎(chǔ)上，首次應(yīng)用在人體上，用來初步評(píng)價(jià)新藥的人體耐受性和藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)。

       II期臨床試驗(yàn)又稱為探索性臨床試驗(yàn)，是新藥首次在患者身上進(jìn)行、以探索有效性為目的臨床試驗(yàn)。

       III期臨床試驗(yàn)屬于臨床試驗(yàn)的治療作用確證階段，考察新藥對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥患者的療效、受益/風(fēng)險(xiǎn)比，為藥物申報(bào)注冊(cè)上市提供充分的依據(jù)。

       通俗點(diǎn)說，就是I期臨床試考察吃了會(huì)不會(huì)有啥問題、II期臨床試考察吃了效果如何、III期臨床試驗(yàn)考察吃了對(duì)于患者合不合算。

       I期臨床試驗(yàn)

       I期臨床試驗(yàn)是新藥首次應(yīng)用于人體，觀察隨著給藥劑量增加而出現(xiàn)副作用的情況，觀察人體對(duì)新藥的耐受程度、藥代動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)，探索藥物耐受劑量(Maximal Tolerable Dose，MTD)、劑量限制性**(Dose-Limiting Toxicity，DLT)，為接下來應(yīng)用于患者的II期臨床試驗(yàn)提供治療劑量和可能出現(xiàn)的副反應(yīng)提供參考。

       受試者：一般選用健康年輕的男性作為受試者，數(shù)量上20-80名。

       試驗(yàn)：耐受性單劑量試驗(yàn)、藥動(dòng)學(xué)單劑量試驗(yàn)、多劑量耐受性和藥動(dòng)學(xué)試驗(yàn)。

       I期臨床人體耐受性試驗(yàn)過程：從起始劑量到劑量之間設(shè)若干組，各個(gè)試驗(yàn)組的劑量由小到大逐組進(jìn)行，直至找到耐受劑量(MTD)或到達(dá)設(shè)計(jì)的劑量。一般先進(jìn)行單劑量的探索，在此基礎(chǔ)上確定是否要進(jìn)行多劑量試驗(yàn)。

       I期臨床人體藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)主要目的是評(píng)價(jià)藥物清除率、預(yù)測(cè)藥物或其代謝物在人體可能的積聚、潛在的藥物間相互作用等。I期臨床人體藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)一般在人體耐受性試驗(yàn)之后進(jìn)行。

       II期臨床試驗(yàn)

       I期試驗(yàn)側(cè)重于新藥安全性和藥代動(dòng)力學(xué)，而II期試驗(yàn)則更加注重藥效學(xué)。

       在I期臨床試驗(yàn)明確了藥物人體耐受性、安全性、藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)和推薦的PR2D (Recommended Phase II Dose)，就可以開始II期臨床試驗(yàn)。

       II期臨床試驗(yàn)又稱為探索性臨床試驗(yàn)，首次在患者身上進(jìn)行，初步考察新藥能否在目標(biāo)患者人群中建立藥效學(xué)相對(duì)比較一致、藥物的**可以接受的水平，初步評(píng)價(jià)新藥在目標(biāo)患者上的有效性和安全性。

       思考的問題：

       1）藥物在I期臨床確證的安全劑量范圍內(nèi)對(duì)特定適應(yīng)癥的有效性如何？

       2）患者短期的新藥不良反應(yīng)和風(fēng)險(xiǎn)是什么？

       受試者：幾十到數(shù)百名患者。

       II期臨床試驗(yàn)包括：

       1）確定新藥作用于目標(biāo)患者的和最小有效劑量范圍，為III期臨床試驗(yàn)劑量提供參考。

       2）新藥產(chǎn)生療效的血藥濃度與藥效學(xué)參數(shù)的關(guān)系，即藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)關(guān)系。根據(jù)目的不同，II期臨床有時(shí)又分為IIa期和IIb期。

       II期臨床試驗(yàn)在整個(gè)過程中起到了承上啟下的作用，經(jīng)歷了I期臨床安全性的考驗(yàn)，驗(yàn)證藥物對(duì)于患者是否安全有效可控，大部分藥企都需要深思熟慮綜合考察各方面因素才會(huì)開展III期臨床試驗(yàn)，而II期臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)成為了最為重要的參考。

       III期臨床試驗(yàn)

       III期臨床試驗(yàn)又稱為確證性臨床試驗(yàn)，是為了進(jìn)一步確證II期臨床試驗(yàn)所得到有關(guān)新藥有效性和安全性的數(shù)據(jù)，為新藥獲得上市許可提供足夠的證據(jù)。III期臨床研究一般是關(guān)于更廣泛人群、疾病的不同階段，或合并用藥的研究。

       受試者：幾百到數(shù)千名患者。

       II期臨床試驗(yàn)受試者的樣本量較少，其獲得新藥關(guān)于有效性和安全性的數(shù)據(jù)不足以支持新藥獲得上市批準(zhǔn)。而III期臨床試驗(yàn)可以通過足夠多的受試樣本量，進(jìn)一步確證II期臨床關(guān)于新藥的療效、長期安全性和受益/風(fēng)險(xiǎn)比，為新藥最終獲批上市提供確切的證據(jù)。

       試驗(yàn)過程：一般通過新藥與現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)治療的比較，III期臨床試驗(yàn)分為優(yōu)效性試驗(yàn)和非劣效性試驗(yàn)。試驗(yàn)常采用隨機(jī)盲法、陽性對(duì)照試驗(yàn)；無市售陽性藥物時(shí)，可選用安慰劑進(jìn)行對(duì)照。

       III期臨床試驗(yàn)結(jié)束時(shí)需提供有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的結(jié)果，包括：新藥目標(biāo)適應(yīng)癥、所納入的疾病人群、主要療效指標(biāo)、給藥途徑、用法用量及療程、足夠支持注冊(cè)申請(qǐng)的安全性信息，并針對(duì)有效性安全性數(shù)據(jù)進(jìn)行全面的風(fēng)險(xiǎn)/效益的評(píng)估等，為新藥的申報(bào)上市提供充分的數(shù)據(jù)基礎(chǔ)。

       另外，根據(jù)不同適應(yīng)癥或聯(lián)合用藥，還可以將III期臨床進(jìn)一步細(xì)分為IIIa和IIIb期，申報(bào)者完成IIIa臨床試驗(yàn)后即可申請(qǐng)上市批準(zhǔn)，這樣一般可以加快上市進(jìn)度，提高市場(chǎng)收益；而通過IIIb臨床試驗(yàn)可以進(jìn)一步擴(kuò)展新藥適應(yīng)癥，加大市場(chǎng)收入。

       除了傳統(tǒng)意義上的三期臨床試驗(yàn)，現(xiàn)在對(duì)于上市藥物的考核和腫瘤研發(fā)的需求，又補(bǔ)加了IV和0期臨床試驗(yàn)。

       IV期臨床試驗(yàn)是新藥上市后應(yīng)用研究階段。其目的是考察在廣泛使用條件下的藥物的療效和不良反應(yīng)，評(píng)價(jià)在普通或者特殊人群中使用的利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系以及改進(jìn)給藥劑量等。

       2006年，F(xiàn)DA發(fā)布了《Guidance for industry， investigators and reviewers exploratory IND studies》，提出0期臨床試驗(yàn)概念，其受試者更少(≤10例)，研究周期更短(≤7天)，用于探索新藥在人體的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)研究，為I期臨床提供指導(dǎo)。

       總結(jié)：

       臨床試驗(yàn)是新藥批準(zhǔn)上市的決定性階段，一個(gè)新藥往往需要經(jīng)過漫長的臨床試驗(yàn)驗(yàn)證才可以上市，從最開始幾十個(gè)健康人群的試藥到多達(dá)數(shù)千患者，整個(gè)過程也是九死一生，中間要經(jīng)歷重重考驗(yàn)：人體耐受性試驗(yàn)、藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)、初步藥效學(xué)試驗(yàn)、大規(guī)模確證性試驗(yàn)等。

       臨床研究費(fèi)用不菲，約占整個(gè)新藥研發(fā)總費(fèi)用的三分之二，高達(dá)數(shù)億美金，任何一個(gè)環(huán)節(jié)出現(xiàn)問題，對(duì)于制藥公司都是巨大的打擊。如最近Incyte 公司的IDO小分子抑制劑III期臨床試驗(yàn)的失敗，導(dǎo)致公司市值蒸發(fā)了22%。

       試藥報(bào)酬豐厚，一晚上4000元堪比一個(gè)月的工資。一改往日疲憊的面容，她看著一沓鈔票，露出了久違的笑容：接下來就是一片晴天了。

       不過耀婷隱瞞自己健康的問題參加試藥，導(dǎo)致身體出現(xiàn)了問題，一紙報(bào)告猶如晴天霹靂：需要做肝移植手術(shù)，費(fèi)用不菲。

       這也澆滅了她最后的希望，KTV中旋律響起，耀婷聲淚俱下：不知不覺把他鄉(xiāng)，當(dāng)做了故鄉(xiāng)。

       低沉中帶點(diǎn)哽咽，嘶啞中帶點(diǎn)無奈。

       披星戴月的奔波在無情的命運(yùn)不過是徒勞。

       對(duì)比聲勢(shì)浩蕩的復(fù)聯(lián)3，《路過未來》的票房成績顯得如此蒼白無力。

       諸多社會(huì)問題淺嘗輒止，缺乏過多的剖析，不過如此誠意滿滿的電影得到了戛納電影節(jié)的青睞，成為唯一入選的國產(chǎn)電影。

       臨床試藥有風(fēng)險(xiǎn)，所以要規(guī)范好臨床試驗(yàn)操作，規(guī)避電影中的悲?。?/p>

       參考文獻(xiàn)：

       1、Accelerated Titration Designs for Phase I Clinical

       2、New approaches to clinical trials: Adaptive designs

       3、ICH E8

       4、臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)與分析

       5、關(guān)于Ⅰ期臨床試驗(yàn)的研究綜述

       作者簡介：司鐵，藥大準(zhǔn)畢業(yè)生，藥物小說家，偏好于藥物市場(chǎng)前沿分析，在枯燥的藥物市場(chǎng)數(shù)據(jù)中，著精彩的墨，開新奇的梗。

點(diǎn)擊下圖，即刻登記觀展！