在藥物開發(fā)過程中多晶型篩選和評價中，藥物穩(wěn)定無水晶型通常成為優(yōu)先的選擇，因?yàn)槠湓诟稍?、保存，以及化學(xué)計(jì)量上比其他晶型更具優(yōu)勢。但若無水晶型在室溫常濕下穩(wěn)定性不如水合物或者無法得到無水晶型，水合物則會作為候選。溶劑合物一般是成藥的最后選擇，只有在無法找到合適開發(fā)的水合物和無水合物的情況下，才會謹(jǐn)慎地選擇溶劑合物進(jìn)行開發(fā)。本文介紹幾種目前市場上開發(fā)成功的非水溶劑合物，供大家參考。
Trametinib(Mekinist，曲美替尼片劑)是葛蘭素史克(GlaxoSmithKline, GSK)公司開發(fā)的MEK抑制劑，制劑采用DMSO溶劑合物，結(jié)構(gòu)式見圖1。2013年5月29日美國FDA批準(zhǔn)上市，商品名為Mekinist。該藥可用于治療伴有BRAF(鼠類肉瘤濾過性毒菌致癌同源體B1基因)V600E或V600K突變的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。
WO2005121142A1專利中公開了曲美替尼DMSO溶劑合物的組合物以及制備組合物的方法，但并無溶劑合物表征數(shù)據(jù)。EMEA在對該產(chǎn)品進(jìn)行概述時可以發(fā)現(xiàn)，制劑中DMSO量為關(guān)鍵質(zhì)量因素，穩(wěn)定性放樣過程中發(fā)現(xiàn)25°C/60% RH和40°C/75% RH條件下，DMSO量會減小。而5°C/ambient不會引起DMSO 量減小。因而最終制劑的放樣溫度為2-8℃。據(jù)此推測DMSO的加入是為了提高藥物的溶解度或者提高藥物的穩(wěn)定性，并在最終制劑中予以保留。期待做過該藥的專家分享詳細(xì)的原因。
Jevtana(Cabazitaxel Acetonate，卡巴他賽丙酮注射劑)由Sanofi-aventis公司研發(fā)，2010年FDA批準(zhǔn)其上市。該藥是一種微管抑制劑，適用于與潑尼松聯(lián)用治療既往用含多烯紫杉醇治療方案激素難治轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者?？ò退愐员軇┖衔镒鳛樵纤?，結(jié)構(gòu)式如圖2。根據(jù)專利CN103804323A 描述，卡巴他賽的無水物，在不同濕度下放置一段時間就會變成相應(yīng)的水合物，根據(jù)濕度大小得到的含水量也各不相同，因此，卡巴他賽無水物的穩(wěn)定性較差。丙酮在藥典中屬于三類溶劑，為了得到質(zhì)量穩(wěn)定可控的原料藥，原研廠家應(yīng)該是不得已而選擇了丙酮合物。
Farxiga(Dapagliflozin,達(dá)格列凈片)是一種鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑，F(xiàn)DA于2014年1月8日宣布，批準(zhǔn)將達(dá)格列凈用于2型糖尿病的治療。達(dá)格列凈以丙二醇一水合物形式上市，結(jié)構(gòu)如圖3。該藥物比較特殊，丙二醇不是通常上所謂的有機(jī)溶劑，而且有專利CN107445932A稱之為共晶。但是因?yàn)槠浣M合的特殊性，所以本文做有機(jī)溶劑合物處理并予以列舉。文獻(xiàn)顯示無定型達(dá)格列凈容易吸濕成油狀物或轉(zhuǎn)變成其他水合物，因此無定型態(tài)的達(dá)格列凈并不適合成藥。原研專利CN101479287b和CN103145773b報道了11種達(dá)格列凈溶劑合物或者達(dá)格列凈氨基酸共晶物，但是并沒有列舉達(dá)格列凈以丙二醇一水合物的優(yōu)勢，推測其可能屬于相對穩(wěn)定的固體，便于存放，品質(zhì)穩(wěn)定可控以及便于制劑。期待做過該藥的專家分享詳細(xì)的原因。
Harvoni(Ledipasvir和Sofosbuvir,哈維尼片劑)美國吉利德公司研發(fā)的產(chǎn)品，于2014年10月10日被美國食品和藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)治療慢性丙型肝炎病毒(HCV)基因型1感染。復(fù)方中的Ledipasvir(雷迪帕韋)為丙酮合物，結(jié)構(gòu)式如圖4。
采用丙酮溶劑合物的原因，因?yàn)槠渚哂懈叩墓夥€(wěn)定性。丙酮合物更高的穩(wěn)定性，可以保證原料藥在制備，儲存和運(yùn)輸?shù)臅r候不被降解。
但是在最終制劑中，Ledipasvir的最終狀態(tài)并不是溶劑合物。為了提高Ledipasvir溶解度選擇Ledipasvir和共聚維酮的1：1混合物作為噴霧干燥的原料(參見專利CN201480000286.1)，采用噴霧干燥的方法將Ledipasvir制備成固體分散體。而Ledipasvir丙酮合物中的丙酮在噴霧干燥后，于60℃的二次干燥期間快速去除，6小時的干燥乙醇的含量為0.08%，丙酮的含量為0.002%(參見專利CN201480000286.1)?？梢姳诠腆w分散體制備過程中就被除去了。
丙酮溶劑合物的使用，保證了原料藥的穩(wěn)定性，而制劑過程將丙酮去除，避免了溶劑的**，這個過程很巧妙，值得制劑研發(fā)人員在新藥開發(fā)中學(xué)習(xí)和借鑒。
Vosevi(Sofosbuvir 400 mg/Velpatasvir 100 mg/Voxilaprevir100 mg，片劑)美國吉利德公司研發(fā)的產(chǎn)品，于2017年7月18日被美國FDA剛剛批準(zhǔn)了用于治療慢性丙型肝炎病毒(HCV)成年患者，是一種每日一次的單片制劑，含有兩種以前批準(zhǔn)的藥物——核苷酸類NS5B聚合酶抑制劑Sofosbuvir (400mg)和HCV NS5A抑制劑Velpatasvir (100mg)以及新批準(zhǔn)的泛基因型HCV NS3/4A蛋白酶抑制劑Voxilaprevir (100mg)。Voxilaprevir原料藥采用的是乙酸乙酯的溶劑合物，結(jié)構(gòu)式如圖5，但制劑中的最終狀態(tài)為無定型。
根據(jù)US20170360874A1顯示，Voxilaprevir在制劑采用藥物和高分子材料形成的固體分散體，所以該藥情況和上述的Ledipasvir類似，原料藥為溶劑合物，目的是為了提高原料藥的穩(wěn)定性，而制備固體分散體的過程中將溶劑去除了，避免了溶劑**。
DarunavirEthanolate (乙醇地瑞那韋，片劑)由蒂博泰克(Tibotec)與楊森制藥(Janssen)共同研發(fā)，首先于2006年6月23日獲美國食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)上市，之后2007年2月12日獲歐洲藥物管理局(EMA)批準(zhǔn)上市，2013年7月9日獲日本醫(yī)藥品醫(yī)療器械綜合機(jī)構(gòu)(PMDA)批準(zhǔn)上市，由楊森制藥在美國上市銷售，商品名為Prezista?。
乙醇地瑞那韋是一種蛋白酶抑制劑，用于治療成人HIV-1感染，也用于治療3歲以上兒童的HIV-1感染。須與利托那韋(Ritonavir)或其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒 藥物聯(lián)合用藥。
乙醇地瑞那韋是一種乙醇溶劑合物，結(jié)構(gòu)式如圖6，根據(jù)EMEA對該產(chǎn)品的描述可以發(fā)現(xiàn)，該藥物所使用的原料藥為乙醇溶劑合物，但是最終的制劑中為藥物的無定型態(tài)，地瑞那韋在自然狀態(tài)下為無定型，并且難以形成單晶，選用乙醇溶劑合物應(yīng)該是為了便于存放，品質(zhì)穩(wěn)定可控以及便于制劑。
新藥開發(fā)中，有機(jī)溶劑合物一般是成藥的最后選擇，上述的例子中所用的有機(jī)溶劑大部分是藥典中規(guī)定的三類溶劑，屬于對人體低毒的溶劑。而且很多情況下，有機(jī)溶劑合物方便原料藥的儲存，保證原料藥的穩(wěn)定性，同時在制劑過程中將溶劑去除，避免了溶劑**，值得新藥晶型篩選中借鑒。本文分析僅僅基于說明書和專利，可能存在不當(dāng)或者錯誤，請大家批評指正，并期待有實(shí)際研發(fā)經(jīng)驗(yàn)的專家分享。
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