新聞事件
昨天《自然化學(xué)生物學(xué)》發(fā)表一篇由哈佛大學(xué)和諾華有關(guān)PROTAC設(shè)計(jì)的文章。這個(gè)工作以BRD4蛋白與E3鏈接酶CRBN的相互作用為模型，通過比較多個(gè)蛋白晶體結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn)不同長(zhǎng)度的PROTAC盡管兩端分別與CRBN和BRD4結(jié)合的分子結(jié)構(gòu)一樣，但因?yàn)閘inker長(zhǎng)度不同會(huì)誘導(dǎo)CRBN和BRD4的相互作用區(qū)域完全不同，這導(dǎo)致選擇性不同。作者利用一個(gè)叫做Rosetta的蛋白相互作用計(jì)算軟件可以大概算出E3鏈接酶與目標(biāo)蛋白結(jié)合模式，并可以據(jù)此設(shè)計(jì)滿足某個(gè)作用模式的PROTAC分子。作為概念驗(yàn)證作者設(shè)計(jì)了一個(gè)叫做ZXH-3-26的PROTAC（估計(jì)是作者之一Zhixiang He某年3月26日合成的）,僅因?yàn)閘inker不同就對(duì)BRD降解有很高的亞型選擇性。
藥源解析
誘導(dǎo)蛋白降解是現(xiàn)在小分子藥物一個(gè)重要前沿，現(xiàn)在已經(jīng)有很多蛋白可以通過這個(gè)技術(shù)被降解。本文作者之一、諾華研發(fā)總監(jiān)Jay Bradner今年說借助點(diǎn)運(yùn)氣我們可以降解任何蛋白。但現(xiàn)在我們對(duì)這個(gè)降解過程的細(xì)節(jié)還了解有限，很多PROTAC不能降解目標(biāo)蛋白。從一方面看是這個(gè)技術(shù)還有很大局限性，找到能降解目標(biāo)蛋白的PROTAC需要很多試錯(cuò)實(shí)驗(yàn)。但從令一方面看也說明PROTAC可能比傳統(tǒng)小分子藥物選擇性更高（同樣結(jié)合力但降解能力不同），這是一個(gè)巨大優(yōu)勢(shì)。這一點(diǎn)已經(jīng)逐漸被證實(shí)，如無選擇性泛激酶抑制劑組裝的PROTAC只降解少數(shù)激酶。
現(xiàn)在已知600多種E3鏈接酶，每個(gè)都有一系列天然底物。但PROTAC技術(shù)希望利用泛素系統(tǒng)降解疾病相關(guān)蛋白，而這個(gè)蛋白未必是已有配體E3鏈接酶的天然底物，因?yàn)楝F(xiàn)在只有幾個(gè)E3鏈接酶有結(jié)合力較高小分子配體。如果目標(biāo)蛋白不是E3鏈接酶天然底物，那么這兩個(gè)蛋白之間的相互作用可能雜亂無章、因?yàn)檫@些相互作用沒有經(jīng)過進(jìn)化選擇。事實(shí)上這個(gè)工作發(fā)現(xiàn)這兩個(gè)蛋白確實(shí)有多種作用方式。這個(gè)工作用BRD4的兩個(gè)序列不同、但與著名PROTAC分子JQ1結(jié)合能力相同的結(jié)構(gòu)域BD1和BD2為模型。因?yàn)榻Y(jié)合力相同，所以降解速度不同主要因?yàn)榈鞍仔蛄?相互作用差異造成。作者也有晶體結(jié)構(gòu)證明這一點(diǎn)，雖然分辨率并不高。
去年鄧迪大學(xué)Ciulli首次得到一個(gè)PROTAC化合物MZ1與降解底物BRD4和E3連接酶VHL形成的三組分復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)，顯示E3與目標(biāo)蛋白的相互作用對(duì)降解效率有重要影響。Ciulli的工作還發(fā)現(xiàn)PROTAC（用的是MZ1）還有結(jié)合協(xié)同效應(yīng)，即與VHL結(jié)合后增加了與BRD的結(jié)合力。但今天這個(gè)工作發(fā)現(xiàn)這不一定具有普遍性，他們測(cè)試的所有PROTAC分子都是與CRBN結(jié)合后降低了與BRD的結(jié)合力。作者也說結(jié)合協(xié)同效應(yīng)并非降解蛋白的關(guān)鍵因素。今天這個(gè)工作進(jìn)一步證明E3/靶標(biāo)蛋白相互作用對(duì)PROTAC選擇性和活性的重要性，能計(jì)算、預(yù)測(cè)這些相互作用更是一個(gè)重要發(fā)現(xiàn)。因?yàn)楝F(xiàn)在多數(shù)E3鏈接酶是否能用于PROTAC還是個(gè)未知數(shù)。一個(gè)原因是沒有小分子配體，現(xiàn)在看是否能與靶標(biāo)蛋白有足夠相互作用也將是一個(gè)重要因素。
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