近年來(lái)，大型制藥公司對(duì)藥物創(chuàng)新的投資很大，但是每年能夠進(jìn)入到市場(chǎng)的新藥非常少。據(jù)統(tǒng)計(jì)，從最早的課題評(píng)估開(kāi)始，到進(jìn)入臨床一期的過(guò)程中，創(chuàng)新藥的成功率很低，大概為17%。而從臨床一期到上市階段，創(chuàng)新藥的成功率會(huì)減少到7%以下。
雖然制藥行業(yè)中很多大型企業(yè)和一些新興生物制藥公司都非常重視優(yōu)秀人才，在資金投入方面也可以保證。但在如此條件下，創(chuàng)新效率依然低下，亦達(dá)不到投資者的期望。那么，就技術(shù)角度而言，藥物研發(fā)領(lǐng)域有哪些方面尚未被引起重視呢？
2013年美國(guó)FDA的一項(xiàng)分析顯示，2000-2012年，美國(guó)有151個(gè)新分子實(shí)體藥物在第一輪申請(qǐng)失敗，其在安全性、有效性、說(shuō)明書(shū)、化學(xué)生產(chǎn)控制方面存在問(wèn)題。其中，89個(gè)（58.9%）新藥存在有效性問(wèn)題，80個(gè)（52.9%）新藥存在安全性問(wèn)題，41個(gè)（27.1%）新藥同時(shí)存在有效性和安全性問(wèn)題；另外19個(gè)新藥存在化學(xué)生產(chǎn)控制問(wèn)題；6個(gè)新藥存在說(shuō)明書(shū)問(wèn)題。
7月5日在南京舉行的科睿唯安第五屆中國(guó)制藥行業(yè)大會(huì)上，康龍化成（北京）新藥技術(shù)股份有限公司首席科學(xué)家陽(yáng)華博士從技術(shù)的角度歸納了臨床一期到三期導(dǎo)致新藥研發(fā)停止的原因，主要是以下三種：一、藥效的缺乏。藥效缺乏的影響程度會(huì)隨著臨床階段的推進(jìn)而增加；二、不良反應(yīng)。主要表現(xiàn)在肝**和過(guò)敏反應(yīng)；三、藥代動(dòng)力學(xué)。許多創(chuàng)新藥物即使上市后也仍然存在退市風(fēng)險(xiǎn)，其最主要的原因是患者在使用過(guò)程中產(chǎn)生的不良反應(yīng)。
從臨床失敗的報(bào)道可以看到，一些藥物雖然安全并具有良好的耐受性，但其藥效甚微。陽(yáng)華博士認(rèn)為，這可能與藥物靶點(diǎn)本身的成藥性，以及藥物的安全窗口較小有關(guān)。在這種情況下，臨床設(shè)計(jì)劑量很難提高。**、藥效和藥代動(dòng)力學(xué)三者是緊密相關(guān)的，藥物研究人員應(yīng)該具有更為全面的藥物研發(fā)意識(shí)。
原研藥及代謝物在血漿中的暴露量是藥代動(dòng)力學(xué)的關(guān)注點(diǎn)之一。陽(yáng)華博士提出，藥物研究人員可以思考一下，有多少時(shí)間和精力用于關(guān)注原研藥或者代謝物在組織器臟上的暴露量？我們經(jīng)常關(guān)注非靶點(diǎn)的選擇性，但是對(duì)器臟的選擇性有沒(méi)有真正關(guān)注過(guò)？
在藥物研發(fā)后期，研發(fā)人員會(huì)關(guān)注化合物以及代謝物的組織和器臟選擇性，但是這些一般不是研發(fā)前期所關(guān)注的問(wèn)題。但是，組織和器臟的選擇性經(jīng)常是藥物**判斷最重要的組成部分。若忽視了這一點(diǎn)，哪怕藥物靶點(diǎn)選擇性再好，亞型的選擇性再好，可能還是避免不了毒副作用。
在代謝物的分析中，不僅包括普通的代謝物，也可能包括很重要的活性代謝物，這部分也經(jīng)常在新藥研發(fā)早期被忽略。但恰恰是這些看似量很小、很不入眼的活性代謝物，往往在后期臨床中可能會(huì)引發(fā)特異性不良反應(yīng)。
如何更好地掌握化合物、代謝物在組織、臟器或動(dòng)物整體分布的情況呢？ QWBA（定量全身放射自顯影術(shù)），MARG(微量放射自顯影術(shù))等影像顯示技術(shù)，可以幫助判斷藥物在體內(nèi)的分布情況，包括亞組織甚至在細(xì)胞水平上的化合物及代謝物的分布情況，更好的判斷藥物或代謝物是否具有期待的活性及毒副作用。但QWBA、MARG定量分析技術(shù)不能告訴靶點(diǎn)與毒副作用的關(guān)聯(lián)性。目前一些新技術(shù)，已經(jīng)能夠判斷藥物和代謝物作用在哪些靶點(diǎn)，以及這樣的作用可能會(huì)導(dǎo)致的毒副作用。
在新藥研發(fā)中，研發(fā)者最關(guān)注藥效和安全性，而這兩者與候選藥物及其代謝物密切相關(guān)。為提高創(chuàng)新藥研發(fā)效率，在臨床前研發(fā)的早期，除了關(guān)注原藥和代謝物的靶點(diǎn)選擇性外，還應(yīng)更多的關(guān)注它們對(duì)組織的選擇性、器臟的選擇性，并將毒副作用檢測(cè)試驗(yàn)，前移到研發(fā)的早期。這對(duì)降低毒副作用非常有意義，以減少藥物開(kāi)發(fā)后期失敗的可能性。
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