7月26日醫(yī)藥朋友圈再次被PD-1抑制劑刷屏，只不過這次的主角從BMS的O藥(Opdivo)變成了默沙東公司的K藥(Keytruda)，被CFDA批準(zhǔn)用于黑色素瘤的用藥。

       從申報到上市，K藥只用了164天，不僅打破了O藥的226天記錄，更是打破了去年奧希替尼創(chuàng)造的7個月的傳奇，簡直是霸氣側(cè)漏。

       金鱗豈是池中物，一遇風(fēng)云變化龍。

       2016年的非小細胞肺癌一線用藥的批準(zhǔn)；2017年用于治療MSI-H(微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高)腫瘤，2018年ASCO會議成為了全場的焦點……

       從最開始被O藥全面壓制到現(xiàn)在成為腫瘤免疫的領(lǐng)軍者，K藥用自己坎坷動蕩的經(jīng)歷完成了自己的逆襲，成為了精準(zhǔn)醫(yī)療的代名詞。

       而這次上市的新紀(jì)錄更像是K藥的注腳-后發(fā)制人。

       本文將從四方面來介紹K藥：

       1、腫瘤免疫的新起

       2、K藥的逆襲之路

       3、K藥的獲批

       4、PD-1抑制劑的競爭

       1

       腫瘤免疫的興起

       腫瘤要想發(fā)展成惡性，需要具備兩個條件：

       1、 基因突變，擺脫人體對于生長的控制，可以無限繁殖；

       2、 腫瘤逃逸，擺脫人體免疫系統(tǒng)的殺傷，可以為所欲為。

       而人體系統(tǒng)具有識別異己的功能，腫瘤突變產(chǎn)生的新抗原會被人體免疫系統(tǒng)這個警察給認(rèn)出來的。

       作為更為古老的生物，腫瘤也進化出對應(yīng)的逃逸機制：

       ①降低腫瘤抗原的表達，告訴免疫系統(tǒng)其實我們長得很像，是自己人。

       ②表達出腫瘤免疫共抑制的蛋白。人體存在免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)的開關(guān)，負(fù)責(zé)T細胞的活化和抑制。腫瘤能夠過表達免疫抑制的蛋白，和T細胞的CTLA-4或者PD-1結(jié)合，踩住了腫瘤免疫的剎車。

       臨床針對研發(fā)的藥物叫做免疫檢查點抑制劑，包括CTLA-4單抗、PD-1單抗、PD-L1單抗、LAG-3單抗等，而PD-1抑制劑是其中的佼佼者，引領(lǐng)者腫瘤免疫的風(fēng)潮。

       2011年，第一個免疫檢查點抑制劑CTLA-4單抗上市，不過由于其強烈的副作用，在當(dāng)時并沒有引起多大的反響。

       直到2013年，O藥和K藥先后報道了各自的臨床試驗結(jié)果：60%的黑色素瘤患者生存期都超過了2年。

       江湖一片嘩然，大家從未見過如此生猛的藥物。要知道在黑色素瘤上能過延長幾個月的生存期基本都算重大的突破，而PD-1單抗基本上是朝著治愈來著，副作用相比CTLA-4更加安全可控。

       而且，在多個腫瘤類型都有響應(yīng)。腫瘤的夜空，一個新星冉冉升起，散發(fā)著性感的光芒，備受矚目。連Science也不吝贊美之詞，把PD-1抑制劑放進了十大科學(xué)突破之一。之后14年O、K藥相繼上市，陸續(xù)收獲了惡性黑色素瘤、非小細胞肺癌、肝癌、胃癌、腎癌、膀胱癌、頭頸部腫瘤、霍奇金淋巴瘤等多個適應(yīng)癥。

       臨床上，PD-1抑制劑在突變較多的腫瘤類型都表現(xiàn)出顯著的療效提升，包括黑色素瘤、非小細胞肺癌、霍奇性淋巴瘤等。

       其中很大原因是腫瘤高突變很難通過降低抗原的表達來逃脫免疫系統(tǒng)的殺傷，腫瘤需要高表達PD-L1(主要)、PD-L2結(jié)合T細胞的PD-1蛋白來進行逃逸。

       而在絕大多數(shù)、未經(jīng)挑選的腫瘤中，單獨使用PD-1抑制劑的有效率，其實并不高：10%-30%。需要檢測患者生物標(biāo)志物進行篩選，包括PD-L1陽性表達、MSI-H、腫瘤基因突變負(fù)荷(TMB)等，提高響應(yīng)率。

       目前主流的方案是PD-1抑制劑聯(lián)合X給藥，X可以是化療、靶向藥物用藥，也可以是放療、手術(shù)?；?、放療等一邊殺傷腫瘤細胞，一邊釋放腫瘤抗原出來后，提高PD-1抑制劑的響應(yīng)。

       2

       K藥的逆襲

       BMS公司的O藥作為第一款PD-1抑制劑，依靠眾多適應(yīng)癥的批準(zhǔn)，在市場銷售方面處處壓制了默沙東公司的K藥。同時在O、K專利之爭中，BMS公司又憑借專利EP1537878和EP2161336獲得默沙東6.25億美金首付款，及K藥年銷售額2.5%-6.5%銷售分成，PD-1王者之位看來沒有任何懸念。

       那K藥又是如何逆襲成今天腫瘤免疫的王者了？

       1 非小細胞肺癌NSCLC一線的勝利

       O藥在2015年3月4號就拿下了NSCLC二線的用藥，和其他適應(yīng)癥類似，而K藥在落后半年之后于2015年10月2號，才拿下PD-L1(TPS＞1%)高表達轉(zhuǎn)移性NSCLC，EGFR+、ALK+，化療失敗，二線用藥。

       肺癌作為死亡率和發(fā)生率的腫瘤類型，成為了腫瘤免疫的兵家之地。而一線用藥的批準(zhǔn)就像電影界的奧斯卡金獎，暗潮涌動，充滿著刀光劍影，上演著無數(shù)失敗和傳奇。

       此時O藥對于NSCLC的一線用藥志在必得，就像往日一樣，躊躇滿志，意氣風(fēng)發(fā)。

       在大規(guī)模三期臨床試驗方案Checkmate-026上，O藥選取的是PD-L1(TPS＞5%)陽性的NSCLC患者。結(jié)果和標(biāo)準(zhǔn)化療方案相比并沒有明顯的優(yōu)勢，最后股市動蕩，BMS公司當(dāng)日股價暴跌，短短幾天時間跌幅高達20%。

       而對于默沙東相比而言就更加謹(jǐn)慎點，K藥選取的患者群體是PD-L1(TPS＞50%)強陽性的NSCLC患者，最終憑借三期臨床試驗Keynote-024，率先拿下了NSCLC的一線用藥，開始展現(xiàn)王者之氣。

       PD-1抗體組明顯好于化療組，而且從生存曲線上看，差距越拉越大，患者長期受益。而且，PD-1抗體組副作用發(fā)生率降低一半(3級以上不良反應(yīng)發(fā)生率分別是26.6%和53.3%)，對化療取得了碾壓式的優(yōu)勢。

       當(dāng)然默沙東公司的野心也不局限于PD-L1強陽性的患者(大約占非小細胞肺癌25%-30%)，因此開展了一系列臨床試驗。

       2017年05月10日，聯(lián)合化療藥物，一線NSCLC用藥被FDA獲批，進一步鞏固了NSCLC的霸主地位。

       2018年6月份 ASCO，默沙東公司又宣布了K藥三期臨床試驗Keynote-042的捷報，對于PD-L1表達陽性(不需要強陽性，只要PD-L1表達超過1%即可)的非小細胞肺癌(不用區(qū)分腺癌、鱗癌，主要不是小細胞肺癌即可)，K藥戰(zhàn)勝了標(biāo)準(zhǔn)方案化療。

       而O藥在錯失了NSCLC一線良機后，銳氣全無，失去了往日的風(fēng)采，羅氏的T藥(PD-L1單抗Tecentriq)直到2016年才上市，也很難撼動K藥在NSCLC的霸主地位。

       2 MSI-H/dMMR亞型(微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高)腫瘤的獲批

       以前抗癌藥的上市，是要按照來源指明腫瘤類型，比如用于治療“肺癌”“乳腺癌”“肝癌”等等。而這一次，K藥的獲批取決于腫瘤的基因突變類型(也叫生物標(biāo)記物)，成為了大家口中的“廣譜抗癌藥”，在腫瘤治療中具有劃時代的意義。

       這也是精準(zhǔn)醫(yī)療的例子，利用生物標(biāo)志物，篩選出合適的患者，達到的效果。

       MSI-H的中文是“微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高”，dMMR的中文是“錯配修復(fù)缺陷”，這一類型的腫瘤突變頻率高，對化療不敏感、靶向藥物容易耐藥，患者預(yù)后較差。

       前面也說了，高突變的腫瘤無法完全掩蓋自己突變的外貌，往往選擇高表達PD-L1等蛋白，狂踩免疫系統(tǒng)的剎車，抑制T細胞的活化。

       而這一種亞型在很多實體瘤中都存在，結(jié)直腸癌，子宮內(nèi)膜癌，胃癌等類型中患者人數(shù)相對較多，其他類型腫瘤相對較少。

       2017年，K藥憑借多個腫瘤適應(yīng)癥的獲批，銷售成績也開始扶搖直上，不斷縮小和O藥的差距。K 藥有望在2018年對O藥實現(xiàn)反超，2022年成為最暢銷的腫瘤藥物，年銷售直逼126.86億美元的佳績。

       3

       K藥的獲批

       截止到目前，K藥囊括了9個瘤種的12個以上適應(yīng)癥，包括黑色素瘤，非小細胞肺癌，頭頸癌，霍奇金淋巴瘤，尿路上皮癌，宮頸癌，胃癌，B細胞淋巴瘤等，力壓O藥成為了臨床使用最為廣泛的PD-1抑制劑。

       中國上市方面，此次K藥用于黑色瘤的二線用藥。在免疫治療療法出現(xiàn)之前，患者5年生存率只有5%左右，預(yù)后效果差，而使用K藥后，患者5年生存率能達到40%以上。

       當(dāng)然，黑色素瘤僅僅是一個開始，對于中國更為常見的肺癌、胃癌、肝癌等，才是大家最想看到了。

       O藥則于,2018年6月15日在中國被批準(zhǔn)非小細胞肺癌二線用藥。

       K藥是否能夠延續(xù)自己迅猛的勢頭；O藥是否能在新的戰(zhàn)場為自己證明；O、K誰能夠在中國拿下最多的適應(yīng)癥；誰又能夠在價格上做出的讓步？

       未來太多的未知足以讓我們拭目以待，不過可以肯定的是，O、K會在中國引起新一輪的腫瘤狂潮，最終對于腫瘤患者來說確是的福音。

       4

       PD-1抑制劑的競爭

       臨床上，K藥的用量是100 mg，3周一次，每月的花費大約在3-4萬元；O藥的用藥是150 mg，2周一次，每月的花費大約在4-6萬左右。

       而隨著PD-1抑制劑全球火爆的上市，競爭的日益加劇，價格已經(jīng)開始有所下滑。

       作為O藥與BMS共同合作日本藥企小野公司，在16年已經(jīng)下調(diào)了O藥價格50%。

       在中國，隨著恒瑞公司、百濟公司、君實公司等國產(chǎn)PD-1抑制劑的領(lǐng)軍者，也蠢蠢欲動，已經(jīng)提交了上市申請，百濟神州也進入三期臨床試驗，眾多藥企也如火如荼開展了臨床試驗。

       一下子五六個PD-1抑制劑，將要在國內(nèi)扎堆上市，降價已然是大勢所趨。

       國產(chǎn)PD-1抑制劑上市帶來得天獨厚的價格優(yōu)勢，更多國外的PD-1抑制劑在中國上市導(dǎo)致競爭的加劇，政府在把O、K納入醫(yī)保目錄才更具有話語權(quán)，實現(xiàn)大幅度的降價。

       我們也不希望，作為生產(chǎn)它們的人，卻成為用不起它們的一伙人吧！

       總結(jié)

       生物標(biāo)志物在臨床診斷和應(yīng)用日漸凸顯其重要性，而K藥在NSCLC一線用藥和MSI-H實體瘤獲批的成功就是的例子。PD-1抑制劑最為常見的就是PD-L1陽性表達、MSI-H、腫瘤基因突變負(fù)荷(TMB)等。此外利用靶向藥物中利用基因檢測技術(shù)來找到對應(yīng)的驅(qū)動基因突變也是類似，如NSCLC中三代EGFR抑制劑的應(yīng)用。

       精準(zhǔn)醫(yī)療已經(jīng)是發(fā)展的潮流，利用生物標(biāo)志物篩選出合適的患者，既可以提高患者的應(yīng)答率，還可以提高藥物成功上市的幾率，縮短研發(fā)周期。

       腫瘤治療中，聯(lián)合用藥成為了目前的選擇，PD-1抑制劑為代表的免疫藥物或者療法憑借療效顯著的提高成為了聯(lián)合用藥的基石。未來治療的目的也不僅僅是患者幾個月生存期的提升，而是長期與癌共存的“慢性病”，那時候可能癌癥就像高血壓、糖尿病一樣成為了一種慢性病，大家也不再談癌色變了。