世界衛(wèi)生組織(WHO)將患病人數(shù)占總?cè)丝?.65‰～1‰的疾病定義為罕見病，據(jù)美國國立衛(wèi)生院(NIH)統(tǒng)計，目前已確認的罕見病約有 7 000 種，約占人類疾病總數(shù)的 10%。在美國，有3300萬人遭受罕見病的折磨，在歐洲，大約有6%-8%的人患有罕見病，如果把所以罕見病歸為一類的話，則在現(xiàn)實中患有罕見病的人不再“罕見”。罕見病又通常是非常嚴重甚至致死性疾病，因此，開發(fā)孤兒藥對病人和社會意義重大。但最初藥企并不樂意開發(fā)治療罕見病藥物，直到1983年，美國出臺《孤兒藥法案》，隨后，歐洲及日本、韓國也相繼出臺鼓勵研發(fā)孤兒藥的法律法規(guī)。

       孤兒藥目前的發(fā)展狀況

       孤兒藥涉及的患病人群雖少，但卻因競爭少、政策利好等原因而往往業(yè)績不俗， 研發(fā)企業(yè)獲得了巨額利潤。目前制藥公司由于新藥的研發(fā)難度加大，藥物專利到期，仿制藥眾多的影響，利潤在逐步下降，同時藥監(jiān)部門對藥物申請要求越來越嚴格，新藥研發(fā)成本上升，罕見病藥物領(lǐng)域不失為大型制藥公司新的選擇。在2017年，孤兒藥的發(fā)展狀況一片大好，F(xiàn)DA批準的孤兒藥增長率為11.3%，而非孤兒藥的年增長率僅為5.3%。有機構(gòu)預測，從2018年至2024年，孤兒藥年平均增長率為11%，市場銷售額為2620億美元；而在此期間，全球整個藥物市場的平均增長率為6.4%。

       未來最暢銷孤兒藥TOP10排行

       TOP 1 Keytruda®

       Keytruda®是由美國默沙東公司開發(fā)，于2014年由美國FDA批準上市，該藥是首個在美國上市的PD-1免疫檢查點抑制劑。作為新一類腫瘤療法，Keytruda®證實在包括肺癌、腎癌、黑色素瘤、頭頸癌、膀胱癌、乳腺癌、肝癌、胃癌、食管癌、腦膠質(zhì)瘤、結(jié)腸癌、霍奇金淋巴瘤等晚期癌癥治療方面有顯著療效，有望實質(zhì)性改善患者生存期，并且它獲得FDA批準用于一線NSCLC治療。2018年7月，美國FDA授予Keytruda®治療肝細胞癌的優(yōu)先評審資格。2017年，Keytruda?的銷售額為38億美元，預計到2024年，其銷售額翻兩番，達到127億美元，年復合增長率為19%，成為銷量的孤兒藥。

       TOP 2 Revlimid®

       Revlimid®是美國Celgene公司開發(fā)的抗腫瘤化學藥，2005年獲FDA批準上市，商品名為Revlimid®(瑞復美)，用于治療骨髓增生異常綜合征(MDS)；2006年，F(xiàn)DA批準了Revlimid®的一個新適應癥，即合用地塞米松(Dexamethasone)治療已經(jīng)接受過至少一種療法的多發(fā)性骨髓瘤患者；2013年，F(xiàn)DA批準來那度胺用于治療經(jīng)兩種藥物(其中一種為硼替佐米)治療后仍然復發(fā)或進展的套細胞淋巴瘤(MCL)患者的補充新藥申請。2016年，來那度胺表現(xiàn)搶眼，銷售額已達到70億美元，增長勢頭強勁，到 2017年其風頭正勁，銷售額達到82億美元，但之后可能后繼乏力，預計2024年銷售額將達到119億美元，但該藥具有廣泛的適應癥，讓其在今后一段時間內(nèi)繼續(xù)保持優(yōu)勢地位。

       TOP3 Opdivo®

       Opdivo®由百時美施貴寶公司開發(fā)，是首個PD-1/PD-L1抑制劑，并在日本上市，2014年12月，美國FDA加速批準Opdivo®用于治療無法手術(shù)切除或已經(jīng)出現(xiàn)轉(zhuǎn)移且對其它藥物無應答的晚期黑色素瘤患者。然而，數(shù)月之后，美國默沙東公司的Keytruda®獲得FDA批準，從此，這兩種藥物便產(chǎn)生激烈的競爭。雖然Keytruda®是Opdivo®銷售業(yè)績的絆腳石，但Opdivo®仍是效果極佳的新一代腫瘤免疫治療藥物。2017年，Opdivo®的銷售額為5.7億美元，預計2024年的銷售額為112億美元，年復合增長率為10%。

       TOP4 Imbruvica®

       Imbruvica®由艾伯維與強生公司聯(lián)合研發(fā)，于2013年由美國FDA批準上市，Imbruvica®是第一個上市的布魯頓型酪氨酸激酶(Bruton'styrosine kinase,BTK)抑制劑。該藥是不可逆抑制劑，通過抑制腫瘤細胞復制和轉(zhuǎn)移所需的BTK靶點發(fā)揮抗癌作用。Imbruvica®目前已被批準多個適應癥，包括：套細胞淋巴瘤(MCL)、慢性淋巴細胞白血病(CLL)、攜帶del 17p刪除突變的慢性淋巴細胞白血病、華氏巨球蛋白血癥 (WM)、慢性移植物抗宿主病(cGVHD)；2018年2月，美國FDA授予Imbruvica?治療胃癌(包括胃食管連接腺癌)的孤兒藥資格，并有其它適應癥正在相繼展開。2017年，該藥的銷售額為45億美元，預計2024年，其年銷售額增長三倍，達到135億美元，年復合增長率為11.42%。

       TOP5 Darzalex®

       2015年11月，強生公司Darzalex®注射液獲得美國FDA加速批準。Darzalex®用于治療既往接受過至少三種治療的多發(fā)性骨髓瘤患者。Darzalex®是首個獲批用于治療多發(fā)性骨髓瘤的單克隆抗體注射液。多發(fā)性骨髓瘤是一種血液癌癥，在美國每年大約有1萬人死于多發(fā)性骨髓瘤。由于Darzalex®的出色表現(xiàn)，F(xiàn)DA授予了Darzalex®突破性療法認定、優(yōu)先審批資格和孤兒藥認定。近日，美國FDA授權(quán)Darzalex®與硼替佐米聯(lián)用可以用于新診斷的多發(fā)性骨髓瘤的治療。2017年，其銷售額為12億美元，預計到2024年，Darzalex®注射液的銷售額為60億美元，年復合增長率為25%。

       TOP 6 Soliris®

       Soliris?是美國Alexion公司研發(fā)，于2007年由美國FDA批準上市，用于治療陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥(PNH)這種罕見病。Soliris®是一種人源型抗補體蛋白C5單克隆抗體。PNH是一種獲得性造血干細胞基因突變所致的難治性溶血性疾病，補體系統(tǒng)是獲得性免疫系統(tǒng)的重要部分，在該病中發(fā)揮著重要作用。Soliris®能顯著、快速、持續(xù)地減少PNH 患者血管內(nèi)溶血，從而改善病人貧血癥狀，約50%患者可達脫離輸血，減少紅細胞輸注量的目的；Soliris®也可以增加內(nèi)源性紅細胞，穩(wěn)定血紅蛋白水平，改善呼吸困難、疲勞等癥狀。2017年10月，美國FDA批準Soliris®一個新的適應癥——對重癥肌無力的治療。2017年，其銷售額為31美元，預計2024年其年銷售額為52億美元，年復合增長率為7%。

       TOP 7 Hemlibra®

       Hemlibra?是由Roche公司研發(fā)， 2017年11月16日由美國FDA批準上市， Hemlibra?是FXIa與FXa雙重抗體，用于常規(guī)預防、防止或減少具有因子VIII抑制劑的A型血友病成人和兒童患者的出血事件。Hemlibra?是近20年來首個獲FDA批準的用于治療體內(nèi)含有VIII因子抑制物的血友病A型的新藥，同時，它也是唯一可以每周一次皮下注射的藥物。2018年6月，美國FDA授予Hemlibra?治療沒有VIII因子抑制物的血友病A型患者的優(yōu)先審核權(quán)。預計到2024年，其年銷售額為44億美元，年復合增長率為183%。

       TOP8 Jakafi®

       Jakafi®由Incyte與Novartis公司聯(lián)合研發(fā)，2011年由美國FDA批準上市，Jakafi®是抗骨纖維化的JAK1與JAK2激酶抑制劑，適用于治療中度或高危骨髓纖維化，包括原發(fā)性骨髓纖維化、后真性紅細胞增多癥骨髓纖維化和原發(fā)性血小板增多癥骨髓纖維化等。2017年，其銷售額為19億美元，預計2024年，其銷售額為39億美元，年復合增長率為11%。

     TOP 9 Venclexta®

       Venclexta®由AbbVie與Roche聯(lián)合研發(fā)，于2016年由美國FDA批準上市，Venclexta®是一種BCL-2抑制劑，治療攜帶17p刪除突變(del 17p)以及之前已接受至少一種療法的慢性淋巴細胞白血病(CLL)患者。該藥在2017年的銷售額為1億美元，預計2024年，其年銷售額為28億美元，年復合增長率為54%。

       TOP 10 Epidiolex®

       Epidiolex®是一種大 麻提取物，由英國GW Pharmaceuticals公司研制，美國FDA于2018年6月批準Epidiolex®口服制劑用于治療兩歲及以上患者的癲癇發(fā)作(包括Lennox-Gastaut綜合征和Dravet綜合征等罕見、嚴重的癲癇疾病)。這是美國FDA首次批準大 麻提取物及其衍生物。這也是美國FDA首次批準治療Dravet綜合征的藥物。預計2024年，該藥的年銷售額為23億美元。

       參考資料：

       1.https://www.accessdata.fda.gov

       2.https://www.fda.gov/

       3.http://www.drugs.com

       4.Orphan Drug Report 2018