最近化學生物學大佬Stuart Schreiber發(fā)表一篇文章闡述他對未來小分子藥物發(fā)現(xiàn)模式的展望。他認為傳統(tǒng)的抑制蛋白功能模式太過局限，蛋白除了催化（酶）和信號介導（受體）外還有很多功能如與其它蛋白形成功能性復合物，化合物與蛋白結(jié)合后如果能影響其作用組（interactome）也可能有治療功能。蛋白的生存時間也對其多種功能有影響，化合物與蛋白結(jié)合后如果延長或縮短蛋白的天然壽命也可能有治療功能。但這兩個干預途徑的前提是目標蛋白要與化合物結(jié)合，所以他提出以結(jié)合為中心，調(diào)節(jié)蛋白作用組、調(diào)節(jié)蛋白穩(wěn)定性的“一個中心、兩個基本點”。他設想的新型藥物發(fā)現(xiàn)模式由兩個平臺組成的，一是尋找能與蛋白表面各種位點結(jié)合的小分子篩選平臺，二是鑒定蛋白與小分子結(jié)合后功能改變（作者謙虛地把這叫做hidden magic）的評價平臺。
藥源解析
Schreiber是傳奇合成化學家Robert Woodward的最后一位學生，本來是全合成正門嫡傳。但在幾次全合成大賽后發(fā)現(xiàn)這種競爭意義有限，轉(zhuǎn)型研究化學生物學。他早期在合成FK506、帕拉霉素等天然產(chǎn)物時開始研究這些化合物的生物機理，這些天然產(chǎn)物成為化學誘導結(jié)合（CIP）的早期實例，可能是他現(xiàn)在這個思路的萌芽。他提出的這兩個主要調(diào)控蛋白功能途徑都有生物技術公司在開發(fā)。Warp Drive Bio把帕拉霉素作用機制擴展成一個技術平臺，取名SMART。CAR-T企業(yè)Obsidian、Bellicum等也利用這個機理作為新型CAR-T的剎車裝置。Cedilla則依靠小分子與目標蛋白結(jié)合而降低其代謝穩(wěn)定性，開發(fā)不需E3鏈接酶參與的蛋白降解平臺。所以這些建議并非是新概念，只是作者認為業(yè)界還重視不足。
作者以最近上市的PCSK9抗體為模型系統(tǒng)。PCSK9是人體基因?qū)W發(fā)現(xiàn)藥靶的典范，不同程度PCSK9基因變異水平人群LDL劑量相關增高、令PCSK9一開始就成為一個非?？煽康陌悬c。但PCSK9抗體不是抑制其催化功能，而是通過阻斷這個酶與LDL受體的結(jié)合而增加LDL吸收。Schreiber認為這個模式可以放大、推廣。當然以前也知道很多藥物也不完全是通過抑制蛋白催化功能起效，盡管多數(shù)藥物是通過優(yōu)化抑制功能發(fā)現(xiàn)的。如作者提到抗癌藥特羅凱作用機理實際是與EGFR結(jié)合后誘導其降解。他汀類藥物在大鼠誘導LDL受體表達，中樞神經(jīng)受體與藥物結(jié)合后失敏也很常見，有多少藥物是通過歪門邪道起的作用現(xiàn)在制藥業(yè)還無力考證。
優(yōu)化、評價酶抑制功能技術都已經(jīng)非常成熟，所以制藥業(yè)依然主要依靠這個模式。評價作用組、蛋白壽命改變則需要新技術支持，當然現(xiàn)在已經(jīng)有不少技術可能做到這些。作者舉了多個天然產(chǎn)物通過與某蛋白結(jié)合而改變作用組或誘導新蛋白復合物的例子，現(xiàn)在火熱的蛋白誘導降解技術PROTAC也是通過改變作用組而實現(xiàn)功能。靶點pull-down技術現(xiàn)在制藥界用的很普遍，可以研究一個化合物與目標蛋白結(jié)合后與哪些蛋白結(jié)合（或失去與哪些蛋白結(jié)合能力）。DARTS、蛋白骨架氫/氘交換、細胞內(nèi)熱遷移（CETSA）等技術則可以評價蛋白與藥物結(jié)合后穩(wěn)定性的變化。但是這些技術都不如基于探針的蛋白結(jié)合或酶反應測試更精準、可靠、和高通量，提高這些技術的篩選通量和信噪比是個關鍵問題。
作者提到兩個篩選配體的技術，即基于片段篩選（FBS）和DNA編碼化合物篩選(DEL)。但這只是兩個提供先導物來源的技術，前者是對化學空間淺而廣的覆蓋、后者是對化學空間窄而深的挖掘，但篩選還是另外問題?；谄魏Y選通常用不需要探針的生物物理方法如NMR、SPR，這可以找到與蛋白表面任何結(jié)合腔結(jié)合的配體、與作者提出的藍圖更匹配。而DEL篩選雖然也是以結(jié)合力為基礎，但通常需要結(jié)合腔特異配體來洗脫，這還是傳統(tǒng)發(fā)現(xiàn)模式的體制內(nèi)技術。
作者提出的這個模式可能擺脫傳統(tǒng)小分子藥物與蛋白正構(gòu)結(jié)合位點結(jié)合阻斷其催化或信號介導功能限制，作者列出的這些新技術可以作為開始、但還需要大幅改進，而全面評價這些新機理藥物還需要更多技術支持。一個最關鍵的問題是如何評價這類藥物的選擇性?，F(xiàn)在已有的選擇性評價技術都是建立在正構(gòu)結(jié)合腔之上、如激酶組選擇性。當然化合物與蛋白結(jié)合后可能有現(xiàn)在還未知或沒受重視的功能改變，除了作用組和穩(wěn)定性是否還需要鑒定其它功能變化？如何鑒定？配體篩選本身也需要更多基于探針競爭以外的篩選、評價體系。盡管還存在這些技術障礙，但系統(tǒng)尋找改變作用組、蛋白穩(wěn)定性藥物是個誘人的方向，可能大大擴展靶點數(shù)量和成藥空間。
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