新聞事件
今天的《自然》雜志發(fā)表了一篇Scripps合成大牛Phi Baran的文章。他設(shè)計了一個巧妙的策略，把環(huán)加成反應(yīng)的復(fù)雜性、碳碳偶聯(lián)反應(yīng)的靈活性和多樣性結(jié)合在一起，加上手性去對稱技術(shù)，快速合成了80多個復(fù)雜、多樣、富含sp3雜化碳原子的有機(jī)小分子類藥化合物，包括6個天然產(chǎn)物。作者以馬來酸酐作為起點(diǎn)，用多個已知環(huán)加成反應(yīng)合成不同大小的碳環(huán)和雜環(huán)，然后去對稱同時立體選擇性引入多個手性中心。最后利用自由基碳碳偶聯(lián)反應(yīng)（RCC）分步引入兩組多樣性取代基，完成復(fù)雜多樣化合物庫的建造。這樣建造的分子骨架富含sp3雜化碳原子，應(yīng)該有更好的理化性質(zhì)。
藥源解析
最近提出“結(jié)合為中心”小分子藥物研發(fā)理念的Stuart Schreiber曾在20年前提出一個當(dāng)時很新穎的概念叫做多樣性為目標(biāo)合成技術(shù)（diversity oriented synthesis，DOS），區(qū)別于以單個分子為目標(biāo)的復(fù)雜天然產(chǎn)物全合成、也區(qū)別于合成大量高度類似化合物的組合化學(xué)。有機(jī)化學(xué)技術(shù)可以合成少數(shù)非常復(fù)雜的化合物、也可以合成大量簡單或高度類似化合物，但合成大量既復(fù)雜又彼此差異較大的多樣化化合物非常困難。Schreiber當(dāng)時提出的DOS和今天Baran的策略本質(zhì)一模一樣，只是Baran用的這個序列確實可以合成更多分子骨架。很多合成化學(xué)家都會在全合成的中后期做一些復(fù)雜中間體衍生物研究SAR，有些時候甚至在全合成最困難的最后幾步把合成項目變成藥化項目，也和這個理念類似。Danishefsky 把這個策略叫做Diverted total synthesis，施貴寶利用這個策略找到抗癌藥ixabepilone。
這個發(fā)表在《自然》這樣高端雜志的工作也只合成了十來個分子骨架、不到100個類似物。作為對照DEL現(xiàn)在的記錄是一鍋?zhàn)龀?0萬億化合物，可見同時獲得分子復(fù)雜性和多樣性的難度。環(huán)加成反應(yīng)可以高效引入分子復(fù)雜性、但難以建造很多分子骨架，事實上用這個反應(yīng)序列再建造新分子骨架將十分困難。碳碳偶聯(lián)反應(yīng)可以引入很多側(cè)鏈、但對分子多樣化和復(fù)雜性貢獻(xiàn)有限。這個工作的另一個高難的地方是所有關(guān)鍵反應(yīng)都是碳碳鍵生成反應(yīng)。有機(jī)化合物根據(jù)定義是含碳、氫的化合物，常見有機(jī)化合物的大多數(shù)原子為碳原子。（化學(xué)、區(qū)域、立體）選擇性生成碳碳鍵是有機(jī)合成的最難點(diǎn)因為反應(yīng)中心太多，每個反應(yīng)中心都需要單獨(dú)活化。以至于提出點(diǎn)擊化學(xué)的另一位Scripps大牛Sharpless認(rèn)為碳碳鍵應(yīng)該由生物體合成，化學(xué)家應(yīng)該只開發(fā)效率較高的碳雜原子鍵的建造。雖然RCC可以引入很多側(cè)鏈，但與形成碳雜原子鍵比還是效率差很多。
文章的一個賣點(diǎn)是富含sp3雜化原子。雜化是化學(xué)鍵理論的一個概念，碳原子有四個外層電子，基態(tài)分布是兩個在1s軌道、兩個在2p軌道。如同你有一套三室一廳的房子和四個沙發(fā)，平時根據(jù)需要兩個沙發(fā)放客廳、另外兩個分別放在兩個臥室（另一個臥室沒有沙發(fā)）。但發(fā)生化學(xué)反應(yīng)時這兩類軌道要雜化，sp3是雜化的一種、即四個軌道混合在一起分成四份等同軌道與其它原子成鍵。這類似你把三室一廳打通然后四個角各放一個沙發(fā)。雜化和藥物設(shè)計有嘛關(guān)系呢？大概10年前Lovering分析了在開發(fā)不同階段藥物的sp3雜化碳原子分布發(fā)現(xiàn)越接近上市的藥物sp3碳原子比例越大，有可能是有某些成藥優(yōu)勢。后來多個研究顯示sp3碳原子比例高的化合物水溶性、過膜性、代謝穩(wěn)定性都更高。一般口服小分子藥物含40%左右sp3碳原子。
這個工作對于建造多樣化復(fù)雜小分子化合物庫是個重要貢獻(xiàn)，但是這個策略也只是小幅度提高了合成效率，可及范圍與廣袤的化學(xué)空間比還是滄海一粟。據(jù)估計分子量在藥物水平的穩(wěn)定化合物理論數(shù)字在10的60次方左右，分子骨架雖然沒有標(biāo)準(zhǔn)定義但也是天文數(shù)字。這種一次建造十來個骨架的策略雖然比一次一個骨架的線性合成更高效，但顯然還難以有效拓寬復(fù)雜多樣性化合物庫建造的瓶頸。后來并未有太多人參與DOS的發(fā)揚(yáng)光大工作可能也是意識到雖然在技術(shù)上是個進(jìn)步、但對解決實際問題還是杯水車薪。
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