2018年8月20日，擁有ImmTAC平臺技術的Immunocore公司宣布,其與葛蘭素史克(GSK)合作的首個ImmTAC分子IMCnyeso已對首個病人進行給藥實驗，表示其臨床I期實驗已正式開始，該研究將評估IMCnyeso在NY-ESO-1 和/或LAGE-1A陽性的非小細胞肺癌（NSCLC）、膀胱癌、黑素瘤和滑膜肉瘤患者中的安全性和耐受性。IMCnyeso是Immunocore公司第二個進入臨床實驗的ImmTAC分子，其首個ImmTAC（IMCgp100）目前已獲得FDA孤兒藥認證用于治療葡萄膜黑色素瘤。
醫(yī)藥界大咖云集ImmTAC
Immunocore公司成立于2008年， 擁有全球獨有的ImmTAC技術，其作用機理類似于靶向CD3的雙特異性抗體，能招募T細胞來攻擊具有特定抗原呈遞的腫瘤細胞，被眾多大型制藥公司所看好，目前，Immunocore已與阿斯利康、基因泰克、葛蘭素史克以及禮來等公司達成了廣泛的合作，利用 ImmTAC開發(fā)針對癌癥的新型治療方法。近期，比爾和梅林達蓋茨基金會投資了4000萬美元，用于支持針對傳染病的ImmTAV和ImmTAB 療法的發(fā)展。
圖1：與Immunocore合作的公司和機構
什么是ImmTAC技術平臺？
ImmTAC是一種新型的雙特異性生物分子，它由抗CD3（scFv）和一種親和增強的T細胞受體（TCR）兩部分組成（圖2），在靶向特定腫瘤表面呈遞抗原肽的同時激活有效和特定的T細胞反應來識別和摧毀腫瘤細胞。
圖2：ImmTAC分子形式
ImmTAC的設計來源于天然的人類TCR，涉及三個專有的工程化核心技術（圖2）：
① TCR高親和力增強。在自然界中，識別癌癥抗原的TCRs通常對其相應的抗原有微弱的親和力，這意味著癌癥細胞本質上是免疫系統(tǒng)不可見的。癌癥細胞對pHLA的下調進一步加劇了這一問題。為了解決這一問題，ImmTAC的TCR使用噬菌體展示進行了150萬倍的親和力增強，得到了pM級的親和力TCRs。這種高親和力的識別意味著，免疫系統(tǒng)分子可以有效地識別出癌癥細胞。
② 構建可溶和穩(wěn)定的TCRs。使用TCRs作為治療的一個主要障礙是在作為可溶性蛋白質TCR極不穩(wěn)定。通過使用一種新型的二硫鍵，使TCRs在溶液中保持了穩(wěn)定的狀態(tài)。新的二硫鍵被埋在TCR的核心，降低了免疫原性的風險，并通過結晶學研究顯示這種結構不改變自然的TCR結構。
③ T細胞重定向效應功能。癌癥細胞所呈現的pHLA復合物的數量很少，這意味著T細胞重定向效應功能需要特別有效。通過將改造的TCR與抗CD3抗體片段（scFv）融合在一起，免疫系統(tǒng)分子能夠接觸到天然T細胞激活途徑，在癌細胞表面只有5-10個pHLAs的情況下，也可實現對癌細胞的有效T細胞重定向。
ImmTAC不僅可以在高產低成本的細菌表達系統(tǒng)中制造，而且穩(wěn)定性高，保質期可達數年之久。另外，它的候選靶點也是相當廣泛。
ImmTAC殺傷腫瘤機理
圖3：ImmTAC的作用機理
圖3顯示了一個ImmTAC的作用機理和過程。ImmTAC識別并結合到腫瘤細胞表面peptide-HLA(1)。ImmTAC的自由端(一個anti-CD3抗體片段)招募或重定向循環(huán)T細胞至腫瘤(2)。這樣，ImmTAC就架起了癌癥細胞和T細胞之間的一座橋梁,形成免疫突觸(3), 激活T細胞并釋放溶解性顆粒,導致癌癥細胞的死亡（4）。
圖4：ImmTAC利用T細胞殺傷腫瘤細胞過程：紅色為腫瘤細胞，藍色為非腫瘤特異性T細胞，綠色為相鄰非癌細胞。
ImmTAC優(yōu)勢
ImmTAC不僅可以在高產低成本的細菌表達系統(tǒng)中制造，而且穩(wěn)定性高，保質期可達數年之久。
圖5：相對于抗體ImmTAC候選靶點更加廣泛
另外，它的候選靶點也是相當廣泛。細胞表面90%的抗原，位于MHC-I抗原肽復合物中，僅有10%可以作為抗體類藥物的潛在靶點。而基于T細胞受體的ImmTAC，其潛在靶點大約為抗體類藥物的9倍，篩選出針對腫瘤特異性抗原藥物的概率大大增加，有效性和安全性的問題也有了限度的保障。
來源：http://www.immunocore.com/
作者簡介：Tumour，生物化工專業(yè)碩士，目前致力于癌癥靶點及IRs抗體的研究開發(fā)，工作之余關注醫(yī)藥行業(yè)動態(tài)和進展，一點筆墨，一縷拙見，一個不斷前行的醫(yī)藥人。
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