根據(jù)中國(guó)新藥研發(fā)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)庫(kù)（CPM）顯示，F(xiàn)DA在今天批準(zhǔn)了Dompé公司的Oxervate（cenegermin），用于治療神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)性角膜炎。早在2015年，F(xiàn)DA便授予Oxervate孤兒藥資格。并于2017年7月6日，Oxervate獲得了EMA的批準(zhǔn)。
一、關(guān)于神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)性角膜炎
神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)性角膜炎是周?chē)匀嫔窠?jīng)麻痹時(shí)神經(jīng)上皮愈合障礙的一種變性疾病。發(fā)病率不足5/10000。其誘因很多，包括損傷到三叉神經(jīng)節(jié)至角膜末端神經(jīng)的疾病、手術(shù)、外傷及藥物等。
三叉神經(jīng)是第V對(duì)腦神經(jīng)，含有一般軀體感覺(jué)和特殊內(nèi)臟運(yùn)動(dòng)兩種纖維，為混合神經(jīng)。三叉神經(jīng)是面部最粗大的神經(jīng)，分為眼神經(jīng)、上領(lǐng)神經(jīng)和下領(lǐng)神經(jīng)。眼神經(jīng)是三叉神經(jīng)周?chē)е凶罴?xì)小的一支。向前行走于海綿竇外側(cè)壁，在動(dòng)眼神經(jīng)和滑車(chē)神經(jīng)下方經(jīng)眶上裂入眶，而后在眶內(nèi)分為三支，分別為淚腺神經(jīng)、額神經(jīng)和鼻睫神經(jīng)。分布于顱頂前部頭皮、前額、鼻背、上瞼、眼球及鼻腔上部粘膜等。
角膜是神經(jīng)分布最密集的組織之一。角膜的感覺(jué)神經(jīng)纖維來(lái)源于三叉神經(jīng)第一支眼神經(jīng)，在角膜緣內(nèi)脫去神經(jīng)束膜和髓鞘，成為透明的無(wú)髓神經(jīng)纖維。
角膜神經(jīng)具有保護(hù)角膜和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)的功能，角膜上皮新陳代謝、細(xì)胞的粘附和創(chuàng)傷的愈合均依賴于豐富的神經(jīng)分布。
神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)性角膜炎發(fā)生的主要機(jī)制是三叉神經(jīng)感覺(jué)纖維麻痹所致的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)代謝性障礙。當(dāng)神經(jīng)麻痹時(shí)，其周?chē)植拷M織的組織胺因神經(jīng)的麻痹不能被及時(shí)清除而逐漸的增多，引起角膜的水腫和反射性的血管擴(kuò)張，增加了角膜繼發(fā)感染的可能性。角膜感覺(jué)的麻痹或減退使瞬目反射明顯減少或消失，減弱了角膜表面淚膜對(duì)角膜上皮的保護(hù)作用，使角膜發(fā)生干燥。
臨床表現(xiàn)分為3期：I期淚膜破裂時(shí)間縮短，角結(jié)膜著色，角膜點(diǎn)狀混濁；II期持續(xù)上皮缺損，基質(zhì)水腫，產(chǎn)生無(wú)菌性前房反應(yīng)；III期基質(zhì)溶解，角膜穿孔。
目前，神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)性角膜炎的治療仍以保守療法為主。如人工淚液有助于緩解癥狀。
二、神經(jīng)生長(zhǎng)因子藥物
Oxervate是一種重組人神經(jīng)生長(zhǎng)因子，通過(guò)滴眼液來(lái)刺激治療，以防止視力進(jìn)一步喪失。根據(jù)中國(guó)新藥研發(fā)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)庫(kù)（CPM）顯示，目前全球在研的神經(jīng)生長(zhǎng)因子共有7類(lèi)，已獲批或上市的產(chǎn)品共有3種，其生產(chǎn)廠家分別為未名生物、Dompé和華瀚健康。另外，從下表可以看出大部分在研產(chǎn)品都處在II期或III期階段，預(yù)計(jì)未來(lái)3-5年內(nèi)該領(lǐng)域?qū)?huì)出現(xiàn)不少于2個(gè)的重磅炸 彈。
話說(shuō)回來(lái)，盡管EMA和FDA獲批的適應(yīng)癥僅為神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)性角膜炎，但在中國(guó)，神經(jīng)生長(zhǎng)因子是一種非常具有特色的產(chǎn)品。
神經(jīng)損傷修復(fù)類(lèi)藥物在我國(guó)有著廣泛的應(yīng)用，目前使用最多的包括神經(jīng)節(jié)苷脂、腦蛋白水解物、依達(dá)拉奉、奧拉西坦、小牛血去蛋白提取物和鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子。其中的鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子因?yàn)榫哂忻黠@的治療效果，是目前國(guó)內(nèi)最暢銷(xiāo)的治療周?chē)窠?jīng)損傷與周?chē)窠?jīng)性疾病藥物之一。在臨床上，鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子還擴(kuò)展到周?chē)窠?jīng)損傷及糖尿病導(dǎo)致的周?chē)窠?jīng)病變的治療。
根據(jù)藥物綜合數(shù)據(jù)庫(kù)（PDB）顯示，我國(guó)鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子共有4家生產(chǎn)企業(yè)。銷(xiāo)售額排名分別為：舒泰神的蘇肽生、未名醫(yī)藥的恩經(jīng)復(fù)、海特生物的金路捷、麗珠醫(yī)藥的麗康樂(lè)。
國(guó)內(nèi)鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子以舒泰神蘇肽生占有的市場(chǎng)份額，為其核心產(chǎn)品。為進(jìn)一步鞏固產(chǎn)品市場(chǎng)，舒泰神還積極擴(kuò)展蘇肽生的新適應(yīng)癥，而且新增治療“糖尿病足”和“周?chē)窠?jīng)損傷”的適應(yīng)癥的臨床申請(qǐng)已獲得批準(zhǔn)，正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)。另外，舒泰神的人源神經(jīng)生長(zhǎng)因子目前正處于臨床前安全性評(píng)價(jià)階段。
三、突如其來(lái)的嫌棄
2018年7月18日NICE表示，不建議Cenegermin治療成人中度或重度神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)性角膜炎，但Cenegermin將被作為潛在的早期選擇。
英國(guó)國(guó)家健康與臨床卓越研究所（National Institute for Health and Care Excellence, NICE）是英國(guó)衛(wèi)生署下一個(gè)非政府健康公共部門(mén)。它為英格蘭和威爾士提供服務(wù)。其職責(zé)是通過(guò)對(duì)臨床實(shí)踐效果及其成本進(jìn)行研究，提供臨床質(zhì)量指導(dǎo)原則，公立醫(yī)院開(kāi)展的所有醫(yī)療服務(wù)都要經(jīng)過(guò)NICE的評(píng)估，以確保其廉價(jià)、適宜、高效。推廣那些有利于節(jié)約成本、提高效率的創(chuàng)新成果。
NICE認(rèn)為，（1）REPARO和0214研究的試驗(yàn)證據(jù)存在很大的不確定性。在這兩項(xiàng)試驗(yàn)中，對(duì)照隨訪時(shí)間較短（8周），長(zhǎng)期隨訪很少，停藥率很高（37.5％）。而且僅有一小部分患者使用含有蛋氨酸的Cenegermin配方（兩項(xiàng)研究中有34名患者）。（2）Dompé的成本效益模型在結(jié)構(gòu)上存在缺陷，高估了患者的就診次數(shù)、疾病復(fù)發(fā)等因素。并與人工淚液相比， Oxervate的增量成本－效果質(zhì)量調(diào)整生命年（QALY）高出3萬(wàn)英鎊。
大家有興趣可以看看NICE的審評(píng)全文，可以說(shuō)是評(píng)價(jià)的“體無(wú)完膚”，看來(lái)Oxervate未來(lái)的路還很長(zhǎng)。
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