8月30日，CFDA藥品審評中心（CDE）發(fā)布了《注冊分類4、5.2類化學仿制藥（口服固體制劑）生物等效性研究批次樣品批量的一般要求（試行）》（后面簡稱《要求》）的通知，此次正式發(fā)布舉例上次發(fā)布該《要求》的征求意見稿已有4個月（4月27日）。下面讓我們一起來對該《要求》進行梳理分析。
圖一 截取自CDE官網(wǎng)
近年來，我國仿制藥市場不斷趨于規(guī)范，在規(guī)模不斷擴大的同時，在質(zhì)量上也有很大提升，這得益于國家諸多政策指引。就如此次《要求》的發(fā)布也是為了進一步貫徹《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》（廳字〔2017〕42號）、以及《關(guān)于改革完善仿制藥供應保障及使用政策的意見》（國辦發(fā)〔2018〕20號）**。
此外，不同于注射劑等藥劑的一致性評價更多的關(guān)注雜質(zhì)等安全性，口服固體制劑的一致性評價中生物等效性研究（以下簡稱"BE研究"）是重要一環(huán)。因此，國家一直在完善口服固體仿制藥注冊申請的技術(shù)標準時候一直很注重BE研究，此次《要求》的出臺也是這一**的體現(xiàn)。
根據(jù)此《要求》，片劑、膠囊劑（包括緩釋制劑、咀嚼片、口崩片等）BE研究批次樣品批量不可低于10萬制劑單位；而散劑、顆粒劑BE研究批次樣品批量不可低于擬定商業(yè)化生產(chǎn)批量的1/10。不符合這些要求的，則需要依據(jù)要求進行批量放大補充研究。當然，也存在特殊情況，比如罕見病藥物和按國家規(guī)定進行管制的藥物BE研究批次樣品可低于上述要求。從要求的嚴格程度來看，這些要求與美國FDA等藥監(jiān)機構(gòu)的要求非常接近，這也是我國去年加入ICH以來，藥品審評審批制度向國際化靠攏的一大體現(xiàn)。
按照評價效力的優(yōu)先順序，可將BE研究分為藥代動力學（藥動學）研究、藥效動力學（藥效學）研究、臨床研究和體外研究。其中，藥動學研究是通過測定生物樣本（如血液、尿液等）中藥物濃度，得到藥物在體內(nèi)釋放并被吸收進入循環(huán)系統(tǒng)的速度和程度，由于該方法費用低且指標客觀，因此是BE研究的首選方法；而藥效學研究則以臨床治療某種疾病的療效為評價指標，但由于臨床療效評價指標多以主觀判斷為標準，影響因素多、周期長，因此一般是在藥動學評價不適用的情況下使用。此外，體外研究則是針對一些體內(nèi)不吸收的特殊藥品使用。
其實，為規(guī)范化學仿制藥人體生物等效性研究，國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）早在2015年在FDA的相關(guān)指導原則的基礎上發(fā)布了《以藥動學參數(shù)為終點評價指標的化學藥物仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導原則》來指導BE研究。這也體現(xiàn)了我國藥審制度在綜合考慮我國國情的基礎上，樂于借鑒國外優(yōu)秀審批制度和經(jīng)驗。
生物等效性研究是仿制藥療效一致性評價的重要環(huán)節(jié)，也可以說是仿制藥一致性評價的最后一道"門檻"，只要過了這道門，就說明仿制藥和參比藥品可以被認為療效是等效的。對于一致性評價難度較大的口服固體制劑來說，能夠順利通過BE研究更是難得。此次《要求》的出臺，給了口服固體制劑的BE研究一個明確的指引，對相應藥物的BE研究大有裨益。
參考：
1. http://www.cde.org.cn/news.do?method=largeInfo&id=314672
2. http://www.cde.org.cn/news.do?method=largeInfo&id=314446
3. http://www.cde.org.cn/news.do?method=largeInfo&id=313506
作者簡介：木子，藥學碩士，生物制藥專業(yè)，長期從事新藥研發(fā)，長期關(guān)注剖析國內(nèi)外藥物市場動態(tài)，擅長生物藥物及小分子藥物研發(fā)。
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