淀粉樣蛋白沉積和由tau蛋白構(gòu)成的神經(jīng)原纖維纏結(jié)是阿茲海默?。ˋD）最典型的病理特征。淀粉樣蛋白和tau蛋白導(dǎo)致AD發(fā)病的機(jī)制也一直是科學(xué)家們研究的重點(diǎn)。近日，由麻省總醫(yī)院（Massachusetts General Hospital，MGH）和約翰霍普金斯醫(yī)學(xué)院（Johns Hopkins School of Medicine）研究人員領(lǐng)導(dǎo)的最新研究發(fā)現(xiàn)了tau蛋白擾亂大腦細(xì)胞正常功能的新機(jī)制。在最新一期的《Neuron》期刊中，他們描繪了tau蛋白如何干擾大腦神經(jīng)元的細(xì)胞核與細(xì)胞質(zhì)之間的交通。
“細(xì)胞核與細(xì)胞其它部分之間的交通是一個(gè)受到嚴(yán)格調(diào)控的過程，”這項(xiàng)研究的共同資深作者之一，MGH的Bradley Hyman博士說：“我們的研究揭示了tau蛋白損傷大腦細(xì)胞的新途徑。在其它系統(tǒng)中，擾亂這一交通過程會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞功能失常甚至細(xì)胞死亡。因此，我們認(rèn)為它可能也會(huì)導(dǎo)致AD中神經(jīng)元的功能失常和死亡。”
在這項(xiàng)研究中，科學(xué)家們利用從AD患者中獲取的神經(jīng)元和tau蛋白病理的細(xì)胞模型，對(duì)tau蛋白和組成核孔復(fù)合體（nuclear pore complex, NPC）的蛋白之間的相互作用進(jìn)行了研究。細(xì)胞的核膜上存在著由30多種核孔蛋白構(gòu)成的NPC，它們是各種分子進(jìn)出細(xì)胞核的通道。小分子通?？梢宰杂傻剡M(jìn)出NPC，但是大分子需要與它們的受體和核孔蛋白相互作用，才能憑借主動(dòng)運(yùn)輸進(jìn)出NPC。
研究人員發(fā)現(xiàn)，與AD相關(guān)的磷酸化tau蛋白能夠與一種名為Nup98的重要核孔蛋白相結(jié)合。而這一相互作用會(huì)導(dǎo)致Nup98錯(cuò)誤地分布到細(xì)胞質(zhì)中。在細(xì)胞質(zhì)中的Nup98蛋白會(huì)促使tau蛋白形成神經(jīng)原纖維纏結(jié)。
另一方面，神經(jīng)元的NPC功能出現(xiàn)失常，導(dǎo)致很多原先無法進(jìn)出的大分子能夠自由進(jìn)出核孔。負(fù)責(zé)主動(dòng)運(yùn)輸大分子的Ran酶從神經(jīng)元細(xì)胞核中泄漏出來，而且細(xì)胞核的形狀和結(jié)構(gòu)也出現(xiàn)了變化。在過度表達(dá)tau蛋白的小鼠模型中，研究人員也觀察到了類似的現(xiàn)象。而抑制tau蛋白的過度表達(dá)會(huì)恢復(fù)細(xì)胞核中Ran蛋白的水平和核膜中的Nup98水平。
“這些發(fā)現(xiàn)讓人興奮的一點(diǎn)是，如果我們可以阻斷tau蛋白和核孔之間的相互作用，這可能讓患者大腦中現(xiàn)存的神經(jīng)元更好地發(fā)揮它們的功能。這將是我們下一步的努力方向之一。”Hyman博士說。
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