美國醫(yī)藥巨頭強(qiáng)生及旗下楊森制藥近日宣布，已向美國食品和藥物管理局（FDA）提交了靶向抗癌藥erdafitinib的新藥申請（NDA），用于接受化療后病情進(jìn)展并且腫瘤中存在特定成纖維細(xì)胞生長因子（FGFR）基因改變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌（UC）患者的治療。erdafitinib是一種泛FGFR酪氨酸激酶抑制劑，今年3月已被FDA授予突破性藥物資格。
此次NDA的提交，是基于一項(xiàng)多中心、開放標(biāo)簽II期臨床研究BLC2001（NCT02365597）的積極數(shù)據(jù)。該研究在腫瘤中存在特定FGFR改變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性UC成人患者中開展，旨在評估erdafitinib的療效和安全性。研究中，采用藥效學(xué)指導(dǎo)的劑量增加滴定法，對99例患者進(jìn)行了優(yōu)化的給藥方案治療：erdafitinib起始劑量為每天口服一次8mg，并可根據(jù)血清磷酸鹽水平提高至每天口服一次9mg。這99例患者中，有12%的患者為化療初治（即未接受過化療），89%的患者接受過一種或多種治療，43%的患者接受過2種或2種以上的治療，78%的患者有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移。該研究的主要終點(diǎn)是實(shí)現(xiàn)客觀緩解的患者比例，根據(jù)實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1.1版（RECIST V1.1）評估。
結(jié)果顯示，erdafitinib治療的總緩解率為40%（采用RECIST v1.1評價(jià)：完全緩解率3%，部分緩解率37%)，中位無進(jìn)展生存期為5.5個(gè)月，中位總生存期為13.8個(gè)月。在發(fā)生3級不良事件的患者中，最常見的是口腔炎(9%)、手足綜合征(5%)和腹瀉(4%)。7例患者因治療相關(guān)不良事件停止治療。
erdafitinib是一種實(shí)驗(yàn)性、每日一次的、口服、泛FGFR酪氨酸激酶抑制劑，目前正在II期和III期臨床研究中評估治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性UC的潛力。FGFRs是一類受體酪氨酸激酶家族，可在多種類型腫瘤中被基因改變激活，這些基因改變可導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞中EGFR表達(dá)上調(diào)，參與腫瘤細(xì)胞的增殖、腫瘤血管生成和腫瘤細(xì)胞存活。在2008年，楊森與Astex制藥公司簽訂了一項(xiàng)獨(dú)家全球許可與合作協(xié)議，開發(fā)和商業(yè)化erdafitinib。
楊森公司研發(fā)部全球腫瘤學(xué)治療領(lǐng)域負(fù)責(zé)人Peter Lebowitz博士表示，“erdafitinib在治療轉(zhuǎn)移性UC方面已顯示出非常有希望的結(jié)果，這類患者目前的治療選擇有限。此次NDA提交，標(biāo)志著該藥物臨床開發(fā)的一個(gè)重要里程碑。我們期待與FDA密切合作，推進(jìn)該藥申請的監(jiān)管審查，為該類患者群體提供一種重要的治療選擇。”
UC最常見于膀胱，起源于膀胱內(nèi)的尿路上皮細(xì)胞，該病是美國第六大最常見的癌癥類型。在美國，2018年預(yù)計(jì)將確診8萬多例UC新病例，預(yù)計(jì)有1.7萬例膀胱癌患者死亡。對于轉(zhuǎn)移性疾病患者，由于腫瘤進(jìn)展迅速，缺乏有效的治療方法，尤其是復(fù)發(fā)性或難治性疾病，預(yù)后可能很差。目前，IV期轉(zhuǎn)移性膀胱癌患者的相對5年生存率僅為5%。攜帶FGFR基因改變的轉(zhuǎn)移性UC患者預(yù)后很差，對治療的應(yīng)答率低，并且可能對免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療具有抵抗性，該類患者中存在著遠(yuǎn)未滿足的的顯著醫(yī)療需求。
截至目前，美國FDA已批準(zhǔn)5款藥物用于局部晚期或轉(zhuǎn)移性UC的治療，所有這些藥物均為PD-(L)1免疫療法，包括：Tecentriq（2016年5月，羅氏）、Opdivo（2017年2月，百時(shí)美施貴寶）、Imfinzi（2017年5月，阿斯利康）、Bavencio（2017年5月，默克/輝瑞）、Keytruda（2017年5月，默沙東）。如果強(qiáng)生erdafitinib獲批，該藥或?qū)⒊蔀橹委熅植客砥诨蜣D(zhuǎn)移性UC的首個(gè)靶向藥物。
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