**在人類歷史上扮演了重要的地位。自誕生以來，它就一直是人類的健康衛(wèi)士，幫助我們預(yù)防各種嚴(yán)重而致死的疾病。最近，癌癥個體化**的興起，則又讓我們看到了用抗癌**治療癌癥的希望。
今日，清華大學(xué)藥學(xué)院張永輝研究員團(tuán)隊(duì)的一篇研究論文則為我們帶來了關(guān)于**的全新洞見。這支團(tuán)隊(duì)的研究表明，一條代謝通路有望成為新型**佐劑的藥物靶點(diǎn)，提高**的活性。由于這個發(fā)現(xiàn)的重要性，這篇論文也于今日在線發(fā)表在了頂尖學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞》上。
大家都聽說過**，但可能并不清楚“**佐劑”究竟是啥。簡單來說，佐劑起到了“輔佐”**的作用。一款理想的佐劑本身不是抗原分子，卻能夠影響免疫反應(yīng)，增強(qiáng)**的效果。然而目前為止，美國FDA僅僅批準(zhǔn)了4款佐劑，其中一些佐劑的發(fā)現(xiàn)，甚至要追溯到近一個世紀(jì)前……
在新型佐劑的研發(fā)上，人們一直在努力探索潛在的新型佐劑靶點(diǎn)。而甲羥戊酸通路（mevalonate pathway，MVA通路）則是張永輝團(tuán)隊(duì)關(guān)注的重點(diǎn)之一。這是因?yàn)檫@條通路中一款叫做甲羥戊酸激酶（MVK）的酶與免疫系統(tǒng)有關(guān)，一旦發(fā)生失活突變，患者就會出現(xiàn)免疫激活的現(xiàn)象。
MVA通路能帶來全新的佐劑設(shè)計(jì)思路嗎？為了回答這個問題，張永輝研究員團(tuán)隊(duì)首先想到了能作用于這條通路的他汀類藥物。他們選出了12類他汀類藥物，并分別和卵清蛋白混合在一起，接種小鼠，觀察小鼠體內(nèi)能否產(chǎn)生大量的卵清蛋白特異性抗體。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，親脂類他汀藥物展現(xiàn)出了較強(qiáng)的免疫反應(yīng)，在小鼠的體內(nèi)產(chǎn)生大量抗體。
這背后有著怎樣的機(jī)理呢？為了探索其中的分子機(jī)制，研究人員對MVA通路的各個關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)做了剖析，并設(shè)計(jì)了相應(yīng)的抑制劑。研究發(fā)現(xiàn)，親脂類他汀藥物之所以能增強(qiáng)免疫反應(yīng)，和一種叫做GGPP的分子有關(guān)——凡是能抑制GGPP生成的藥物（包括親脂類他汀藥物），都能促進(jìn)免疫反應(yīng)。而當(dāng)研究人員們額外添加GGPP后，這些藥物的效果也就消失了。
值得一提的是，后續(xù)研究表明這些藥物是以一種全新的方式來促進(jìn)免疫系統(tǒng)的，與常見病原體引起的免疫反應(yīng)截然不同。研究人員們指出，這些藥物能在抗原呈遞細(xì)胞中抑制Rab5等GTPase的異戊烯化修飾，從而延長抗原的逗留時間，增強(qiáng)抗原呈遞與T細(xì)胞的激活。這些研究結(jié)果表明，針對MVA通路的藥物有望與**成分相輔相成，提高后者的效應(yīng)。
更有趣的是，研究人員們還發(fā)現(xiàn)，抑制MVA通路的藥物有望帶來提高癌癥**效果的新型佐劑。在黑色素瘤和HPV相關(guān)癌癥模型中，simvastatin（一種親脂類他汀藥物）與腫瘤抗原的聯(lián)合使用能增強(qiáng)免疫系統(tǒng)的活性，起到顯著縮小腫瘤，延長小鼠存活。當(dāng)進(jìn)一步與抗PD-1抗體聯(lián)用后，simvastatin介導(dǎo)的腫瘤免疫又顯著提高了動物的生存率，并能有效防止腫瘤的復(fù)發(fā)。這些結(jié)果表明，新型佐劑有望在抗癌治療中一展所長，讓現(xiàn)有療法如虎添翼。將來，它還有望推動新型抗癌**的研發(fā)。
張永輝研究員為學(xué)術(shù)經(jīng)緯的讀者朋友們就這項(xiàng)研究做了點(diǎn)評。他說：“在這篇文章中，我們提出了**佐劑研發(fā)的一些新的思路，希望能夠幫助產(chǎn)生可以臨床應(yīng)用的佐劑。需要強(qiáng)調(diào)的是藥物研發(fā)漫長且充滿風(fēng)險(xiǎn)，既需要科學(xué)的思考、對藥物機(jī)制的充分研究，也需要我們后續(xù)的不懈努力。目前我們實(shí)驗(yàn)室在這篇文章的基礎(chǔ)上正進(jìn)行新型他汀和雙磷酸化合物的結(jié)構(gòu)優(yōu)化以及藥物制劑等方面的藥學(xué)工作，希望能將目前的研究再向前推進(jìn)一步。”
“此外，這篇文章得以發(fā)表，得益于清華大學(xué)藥學(xué)院自由、充滿活力的研究氛圍。藥學(xué)院鼓勵原始創(chuàng)新的、源于基礎(chǔ)研究的藥學(xué)探索，給了我們自由的學(xué)術(shù)空間，保證了這篇文章能夠發(fā)表。清華大學(xué)過去幾年在生命健康學(xué)科的布局，也促進(jìn)了該工作的順利進(jìn)行。該研究工作也得到了生命學(xué)院、醫(yī)學(xué)院多個課題組的幫助。” 張永輝研究員補(bǔ)充道。
“首先我要代表我個人和清華大學(xué)藥學(xué)院祝賀張永輝研究員及其團(tuán)隊(duì)在新型**佐劑的研究上所取得的開創(chuàng)性進(jìn)展，讓我們看到創(chuàng)新佐劑問世的希望，”清華大學(xué)藥學(xué)院院長，全球健康藥物研發(fā)中心主任丁勝教授說道：“除此之外，我特別要肯定與感謝張永輝研究員在這項(xiàng)研究工作上所付諸的巨大努力與不懈堅(jiān)持，這項(xiàng)研究非常具有復(fù)雜性和挑戰(zhàn)性，它融入了多學(xué)科、跨領(lǐng)域的多重復(fù)雜難點(diǎn)與知識點(diǎn)，張永輝研究員作為以藥物化學(xué)為背景的科學(xué)家，以藥化研究為起點(diǎn)不斷拓充研究領(lǐng)域攻克難關(guān)，到如今帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)通過協(xié)同合作完成了這樣一項(xiàng)難度大但卻很深入同時又很完整的系統(tǒng)性項(xiàng)目研究，其成果是極其顯著的，而過程更是艱辛與不易的。這項(xiàng)研究不僅在機(jī)制上完全創(chuàng)新，而且在轉(zhuǎn)化應(yīng)用上也具有廣泛前景，相信未來能夠產(chǎn)生巨大的社會效益，而清華大學(xué)藥學(xué)院也將在推動成果轉(zhuǎn)化方面提供更大的支持，幫助這一研究成果盡早地落地。”
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