10月5日，禮來在《柳葉刀》雜志發(fā)表了其GIP/GLP雙激動劑LY3298176在一個二期臨床的降糖、減肥療效。這個試驗招募316位糖尿病患者，在口服標準療法背景上分6組，分別為安慰劑、每周注射1、5、10、15毫克四個劑量LY3298176、和每周注射1.5毫克（批準劑量）的GLP激動劑Trulicity。觀察26周LY3298176顯示劑量相關(guān)降糖、減肥療效，15毫克組有77%患者A1c低于7%、10毫克組有90%患者達到這個控制目標，而Trulicity和安慰劑組只有55%和12%患者達標。兩個高劑量組絕對A1C下降2.4%、2.0%，顯著高于Trulicity的1.2%。兩個高劑量組的體重下降分別11.3和8.7公斤，而Trulicity只降低2.7公斤。當然副作用發(fā)生率也高于Trulicity，據(jù)我目測1.5毫克Trulicity與5毫克LY3298176副作用相當。禮來準備開始一個叫做SURPASS的三期臨床繼續(xù)研究這個藥物。
藥源解析
糖尿病和肥胖是現(xiàn)在威脅人類健康的一類疾病，與其它很多慢性病伴行、是個笑面殺手。現(xiàn)在市場上有十幾類降糖藥、但顯示心血管疾病收益的只有SGLT2抑制劑和GLP激動劑，而且有很多患者即使聯(lián)合用藥A1C也無法有效控制，真正有效的糖尿病新藥還是非常需要的。但是現(xiàn)在糖尿病市場已經(jīng)非常擁擠，一線****、末線胰島素之間的空間有限。Avandia事件之后FDA要求所有新藥必須有心血管安全性試驗，而且隨著多個SGLT2抑制劑和GLP激動劑顯示CV收益，新藥僅能安全降糖已經(jīng)不夠，還要顯示CV收益。所以盡管全球有數(shù)億糖尿病患者，擠進這個市場成本非常高、進來之后也空間有限。
GIP和GLP都是胃腸分泌促進胰島素分泌的激素，即所謂的Incretin（胃腸分泌胰島素的縮寫）。一般人認為胃腸只是后廚、負責加工食物，但胃腸實際是最重要的一個內(nèi)分泌器官。很多胃腸分泌的荷爾蒙對能量代謝十分重要，如餓素ghrelin。十幾年前人們發(fā)現(xiàn)胃結(jié)扎手術(shù)不僅可以減肥、還可以快速治愈糖尿病，很多人在體重還沒下降前就已經(jīng)血糖正常，現(xiàn)在認為這與胃腸荷爾蒙、包括GLP分泌變化有關(guān)。另一個說明胃腸重要性的觀察是口服葡萄糖比注射更有效刺激胰島素分泌，這些可能也與GLP分泌有關(guān)。
雖然GIP與GLP是兩個主要的incretin，但前者的名氣遠不如后者大。主要因為糖尿病患者產(chǎn)生對GIP耐受，即使高于生理水平的GIP也降糖效果不大。但GLP則不同，多數(shù)糖尿病患者保持對GLP的敏感性。GIP、GLP的這種關(guān)系與另外兩個重要激素胰島素、瘦素類似，糖尿病患者對胰島素敏感、但肥胖患者對瘦素耐受。所以盡管GLP領域風生水起成為現(xiàn)在最重要的一類降糖藥，但GIP開發(fā)非常緩慢?，F(xiàn)在有一個理論認為如果降糖到一定程度可以恢復對GIP的敏感，這是這個雙激動劑的設計基礎。LY3298176主要是GIP的氨基酸序列，也用脂肪酸化這個GLP藥物修飾手段延長半衰期。
GLP藥物包括、DPP4的一個主要優(yōu)勢是血糖依賴降糖，所以低血糖事件罕見,今天這個試驗也沒有發(fā)現(xiàn)低血糖事件。Trulicity在諾和諾德的索馬魯肽之前曾經(jīng)來勢兇猛，幾乎把當時的市場領導者Victoza拉下馬。但去年在三期臨床中被索馬魯肽重創(chuàng)、A1C和體重雙雙失利?，F(xiàn)在口服半索馬魯肽也接近上市所以Trulicity壓力山大。今天LY3298176數(shù)據(jù)給了禮來一個喘息機會，股票上揚4%，而諾和諾德下滑7%。但是這個化合物的副反應還是比較高，我估計最后不大會用劑量的15毫克。加入GIP功能對CV的影響未知，這可能會成為決定勝負的關(guān)鍵因素。
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