9月10日，在《自然》子刊《Nature Medicine》上刊登的兩篇科學(xué)論文中，賓夕法尼亞大學(xué)和蘇黎世聯(lián)邦理工學(xué)院的兩個不同團(tuán)隊，使用基于CRISPR系統(tǒng)的堿基編輯器，成功在小鼠模型中治療了由于基因突變導(dǎo)致的罕見肝 臟疾病。其中賓夕法尼亞大學(xué)的團(tuán)隊成功在小鼠出生以前就可治療它們患上的遺傳病。
CRISPR-Cas9基因編輯系統(tǒng)自問世以來獲得了科學(xué)研究領(lǐng)域和生物醫(yī)藥領(lǐng)域的廣泛關(guān)注。它便捷、可編程的特點讓研究人員可以在基因組的特定位點切斷雙鏈DNA，并且通過細(xì)胞的DNA修復(fù)機制引入突變或者修改DNA序列?？墒荂RISPR基因編輯系統(tǒng)的一個潛在缺陷是細(xì)胞可以選擇不同的修復(fù)機制來修補Cas9酶造成的雙鏈DNA斷裂，這導(dǎo)致對編輯結(jié)果的控制不盡如人意。
為了彌補這一缺陷，科學(xué)家們在CRISPR系統(tǒng)的基礎(chǔ)上，開發(fā)出了堿基編輯器。它們能夠被CRISPR系統(tǒng)帶到基因組的特定位置上，然后將指定的堿基對轉(zhuǎn)換成新的堿基對（例如將A-T轉(zhuǎn)換成C-G）。這種堿基編輯器是治療由于單基因點突變造成的遺傳病的有力工具。
在賓夕法尼亞大學(xué)發(fā)布的研究中，研究人員將名為BH3的堿基編輯器和CRISPR系統(tǒng)一起導(dǎo)入患有遺傳性酪氨酸血癥1型（HT1）的小鼠胚胎中。在人類中HT1患者的癥狀在嬰兒時期就會出現(xiàn)，通常他們需要遵從嚴(yán)格的飲食要求和接受尼替西農(nóng)（nitisinone）的治療。如果治療失敗，患者會出現(xiàn)肝功能衰竭和肝癌。如果能夠在出生前就通過基因編輯預(yù)防這種疾病，將對患者的生活產(chǎn)生重大影響。
實驗結(jié)果表明，接受堿基編輯療法的小鼠胚胎，在出生后的3個月里肝 臟中經(jīng)過編輯的肝細(xì)胞數(shù)量穩(wěn)定。在患有HT1的小鼠模型中，堿基編輯療法提高了它們的肝 臟功能和生存率。而且，接受堿基編輯療法的小鼠的表現(xiàn)優(yōu)于接受尼替西農(nóng)治療的小鼠。
蘇黎世聯(lián)邦理工學(xué)院的研究人員試圖用堿基編輯器治療的疾病是苯丙酮尿癥。這是由于編碼苯丙氨酸羥化酶（Pah）的基因出現(xiàn)突變而導(dǎo)致的遺傳代謝疾病。和HT1相仿，苯丙酮尿癥患者也需要遵從嚴(yán)格的飲食要求，這一疾病會導(dǎo)致神經(jīng)和運動能力發(fā)育遲緩，如果不加以治療，會導(dǎo)致嚴(yán)重神經(jīng)功能障礙。
研究人員將CRISPR/Cas9系統(tǒng)和胞苷脫氨酶結(jié)合在一起，將導(dǎo)致疾病的DNA堿基對C-G轉(zhuǎn)變?yōu)樵谡Ｈ酥谐霈F(xiàn)的T-A。他們發(fā)現(xiàn)，接受堿基編輯療法治療的小鼠肝 臟中60%的致病基因突變能夠被成功糾正。這一糾正率顯著高于傳統(tǒng)的CRISPR/Cas9基因編輯系統(tǒng)的效率。接受堿基編輯治療的小鼠體內(nèi)的苯丙氨酸水平降低到正常水準(zhǔn)，而且不再顯示出任何苯丙酮尿癥的癥狀。
這兩項研究，為使用基于CRISPR的堿基編輯器治療單基因遺傳病提供了重要的概念驗證。下一步，賓夕法尼亞大學(xué)的研究團(tuán)隊將試圖使用納米顆粒運送堿基編輯系統(tǒng)，以防止可能出現(xiàn)的人體免疫反應(yīng)。而蘇黎世聯(lián)邦理工學(xué)院的團(tuán)隊則將在豬的模型中進(jìn)行下一步實驗，因為豬的肝 臟與人類肝 臟的結(jié)構(gòu)和功能更為近似。發(fā)表研究的兩個團(tuán)隊都表示，將進(jìn)一步改善他們的堿基編輯系統(tǒng)，讓這一療法有朝一日能夠用于人類患者。
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