糖尿病是一種日益嚴重的全球性流行病。截至2015年，全球有4億成年人受到糖尿病的影響，其中約有1億在中國。近期，阿斯利康（AstraZeneca）和Ionis Pharmaceuticals正在合作研究用反義寡核苷酸（ASO）靶向β細胞的新方法，改進了將藥物遞送到目標細胞的方式。這一研究已經在體外和體內模型中獲得早期證據，表明這種療法可能有助于恢復這些細胞的功能。論文發(fā)表在《Science Advances》上。
胰 腺中的β細胞負責產生、儲存和釋放能調節(jié)血液中葡萄糖水平的激素——胰島素。在消化過程中，當血糖水平開始升高時，β細胞會快速響應，分泌一些儲存的胰島素，同時增加激素的產生。隨著血糖水平下降，胰 腺分泌的胰島素量也隨之下降。糖尿病人體內的胰島素無法正常調控血糖。在1型糖尿病患者中是因為β細胞受到自身免疫系統(tǒng)的攻擊和破壞；在2型糖尿病中是因為對葡萄糖反應出現障礙，未能產生足夠胰島素以控制血糖水平，比如出現蛋白質失調，導致胰島素分泌受損。持續(xù)的高血糖水平會導致糖尿病并發(fā)癥，如心臟病、中風、腎衰竭、神經病變、下肢截肢和失明。
ASO是種合成的14 - 20個核苷酸的聚合物，旨在靶向RNA并調節(jié)失調蛋白，達到恢復細胞功能的目的?？茖W家一直試圖將ASO遞送到肝 臟以外的細胞中，但長久以來，讓ASO達到目標細胞都很有挑戰(zhàn)性，因此，阿斯利康和Ionis的團隊必須創(chuàng)造出能讓ASO進入胰 腺，從而有效調節(jié)β細胞的新方法。
為了達到這一目標，研究者將ASO與人胰高血糖素樣肽1受體（GLP-1R）的一種配體連接在一起。人胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）是一種由小腸細胞分泌的激素，在進食后能促進胰島素分泌，抑制胰高血糖素分泌，以加快葡萄糖代謝，同時延緩胃排空抑制食欲。GLP-1R就是這種激素的受體，在胰 腺β細胞上表達。這個配體讓研究者能夠將ASO直接遞送到胰島細胞中，沉默那些能抑制胰島素生成的基因，從而促進胰島素合成。
研究者在動物模型中測試了這一療法。他們在小鼠中用靜脈注射或皮下注射給藥的方式檢驗了ASO的療效。結果顯示，這兩種方法在促進ASO遞送到β細胞的方面一樣有效。研究者給小鼠每周施用ASO或者生理鹽水作為對照組，六周后進行比較，發(fā)現ASO治療的小鼠中，那些導致胰島素分泌受損的蛋白水平較低。
這項研究是阿斯利康于2015年與Ionis開展的一項協議的一部分，旨在共同開發(fā)代謝、心血管和腎 臟疾病的反義療法?；谶@些積極結果，阿斯利康認為ASO將有可能提供一種治療2型糖尿病的全新療法。該研究的第一作者，阿斯利康的IMED生物技術部門的團隊負責人Carina ？mm？l？博士評價說，“我們的目標是進一步探索靶向遞送ASO的技術，開發(fā)恢復β細胞功能的再生性療法。”
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