9月20日，bioRxiv上線了美國科學院院士Stephen Quake的一篇關于利用二代測序技術檢測胰 腺癌的新文章[1]。很多小伙伴也許對于bioRxiv還不熟悉，bioRxiv是Cold Spring Harbor Laboratory運行的一個線上免費預印本服務，也就是說文章作者可以第一時間在線上提交自己的論文，而文章并沒有接受同行評議與編輯。這種形式在數(shù)學、物理等領域已經(jīng)成為了主流，就是著名的arXiv。
Stephen Quake教授名聲鵲起于微流控技術，發(fā)明了許多生物學測量工具，包括新的DNA測序技術，其對于技術的有效轉化使其成為了硅谷著名的發(fā)明家、創(chuàng)業(yè)家。最為著名的，Quake教授發(fā)明了針對唐氏綜合癥和其他非整倍體的非侵入性產(chǎn)前檢查技術（NIPT檢測技術）?，F(xiàn)在，每年有數(shù)百萬婦女從這種非侵入性檢查方法中受益（2013年其創(chuàng)始的NIPT檢測公司Verinata Health以3.5億美元被Illumina收購），至今仍是NGS領域的產(chǎn)品巔峰。Quake教授現(xiàn)任投資規(guī)模達到6億美金的Chan Zuckerberg Biohub（陳-扎克伯格Biohub）Director，小編特意查詢了一下Stephen Quake教授最近的文章都是在bioRxiv率先提交的，也不知道是不是社交狂魔小扎要求噠。而在這篇文章中，編者注意到在署名中顯示Stephen Quake教授已經(jīng)為他的新方向成立了一家新的液體活檢公司Bluestar Genomics（https：//www.bluestargenomics.com/），而且團隊實力雄厚，看來蓄謀已久，就讓我們來關注一下這篇文章說了什么：
首先，當頭一聲棒喝，Quake教授在研究一個非主流的液體活檢標志物——cfDNA中的5-羥甲基胞嘧啶（5hmC）。我們知道ctDNA的概念已經(jīng)深入人心，近兩年DNA甲基化的概念又獲得極大的發(fā)展與認可，而對于這個新物種，編者只能說城里人就是花樣多呀。打擊一個接著一個，Quake教授使用的測序方法也是非主流的，不同于編者熟悉的NGS平臺技術中標配的內切酶、連接酶、聚合酶，探針雜交，甲基化測序中的硫化處理，這篇文章中使用了一種化學標記的測序方法（編者發(fā)現(xiàn)這個技術居然是RNA甲基化大牛何川教授首創(chuàng)的，其化學系的功底就是不一樣[2]），直接對DNA修飾進行全基因組范圍測序，可以說相當暴力。
在此工具下，文章直接瞄準了有“癌癥之王”之稱的胰 腺導管腺癌（PDAC），胰 腺腫瘤的危害因蘋果喬幫主的遭遇而讓人熟知（編者科普：喬幫主患的其實是惡性程度低很多的胰島細胞癌），在晚期發(fā)現(xiàn)時，5年生存率非常渺茫，所以PDAC的早期檢測毫無疑問是癌癥檢測中的重大問題。沒有其他的組織層面的差異性探索探索，作者單刀赴會，直接對于收集樣品的血液cfDNA中的5hmC進行了測序，并首先對測繪圖譜的生物學特征進行了研究。欣喜的是，這種特殊的方式竟然直接給出了胰臟與癌癥相關的基因變化（圖1），對于常見的液體活檢技術，在沒有組織對照的條件下直接求解與這些相關基因的關系無疑是有相當難度的。
最后，作者直接利用這些變化基因進行了線性回歸的建模。給出了非常不錯的診斷效果（圖2），作者進一步對比了之前的技術方法文章中的數(shù)據(jù)，顯示出了很好的一致性。雖然就醫(yī)學統(tǒng)計而言，本文的樣品例數(shù)明顯有待加強，但是對于久未有突破的胰 腺癌來說，已經(jīng)是非常好的成績了。
總之，全文從血漿游離DNA（cfDNA）的全基因組范圍5hmC測序開始，直接得到了關于胰 腺癌的診斷模型。無論從實驗的設計（沒有從組織樣品選取或者過濾標志物）還是建模方式（最樸素的線性回歸）都堪稱是極簡風格。
在這個紛繁復雜的液體活檢熱潮中，嚇得小編趕忙做了些功課，果然發(fā)現(xiàn)了Solexa技術發(fā)明人（即Illumina現(xiàn)行測序技術）Shankar Balasubramanian爵士的身影，其與美國科學院院士Bobby Yerramilli-Rao教授一起建立的Cambridge Epigenetix公司，已得到了Google與Sequoia Capital共同投資，同樣的利用5hmC全基因組測序進行液活檢的應用?？磥泶罄袀円呀?jīng)潛伏良久，但是對于5hmC本身與癌癥的關系，5hmC作為標志物的研究基礎，特別是這種別致的測序方法體系相信對于小編及讀者來說仍然非常陌生。究竟是大牛們奇異的狂想還是高屋建瓴的偉大構想，仍然拭目以待。
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