新聞事件
即將召開的免疫療法協(xié)會年會摘要今天公布，據(jù)公開的部分信息看亮點有限。諸多在臨床前顯示較好療效新靶點藥物的早期臨床效果一般，多數(shù)單方只有穩(wěn)定疾病療效、應(yīng)答率不高。OMED和MRK的TIGIT抗體都幾乎沒有單方應(yīng)答（0%、3%）、與PD-1組合應(yīng)答也只有18%，MRK的Lag3抗體單方也只有6%應(yīng)答率。TSRO的二代PD-1抗體應(yīng)答與O、K看不出差別，諾華的STING激動劑與默沙東的類似藥物境遇類似、85%患者已經(jīng)因各種原因退出（主要是疾病進(jìn)展）。2018年被稱作細(xì)胞因子之年但ONCS的IL12制劑與PD-1聯(lián)用只產(chǎn)生22%應(yīng)答、低于預(yù)期，NKTR的NKTR214雖然觀察時間比ASCO公布數(shù)據(jù)時延長近半年但應(yīng)答率并無改善。倒是NANT的IL15與其受體的融合蛋白、所謂超級激動劑N-803在早期膀胱癌顯示一定療效，另外兩個NK細(xì)胞療法也顯示一定療效。此前已經(jīng)公布的4-1BB、GITR、CSF1R、IDO、A2AR、OX40等靶點的數(shù)據(jù)也未能達(dá)到期望值，PD-1之后的IO藥物開發(fā)不盡人意。
藥源解析
為何已有IL2、檢查點抑制劑、BiTE、CAR-T、溶瘤病毒等多種免疫療法上市新IO靶點藥物研發(fā)還如此困難呢？雖然有不少不同IO藥物上市、但真正相對安全、廣譜的只有PD-1。已上市的BiTE、CAR-T都是僅限于B細(xì)胞腫瘤，而CTLA4、IL2、溶瘤病毒都**較大，只能用于少數(shù)免疫原性的腫瘤如惡黑，唯一上市的溶瘤病毒還需要瘤內(nèi)給藥。所以PD-1應(yīng)該算個極端個例，期待類似藥物大規(guī)模出現(xiàn)本來就不現(xiàn)實。加上IO新靶點短時間內(nèi)吸引大量投資、不利消息自然也在短時間內(nèi)集中出現(xiàn)，更令人感到成功率偏低。
組合療法開發(fā)同樣不容樂觀。雖然現(xiàn)在有上千以PD-1為支柱的組合療法在臨床開發(fā)中，但目前為止只有化療在肺癌和TNBC、TKI和VEGF在腎癌、和CTLA4在惡黑、腎癌的組合與標(biāo)準(zhǔn)療法比顯示優(yōu)勢，這個成功率不可持續(xù)?，F(xiàn)在IO藥物無論從基礎(chǔ)研究、到臨床前篩選、評價都存在不少空白，多數(shù)新機理要到二期臨床才能真正揭開面紗。這令風(fēng)險達(dá)到難以持續(xù)的程度。要改變現(xiàn)狀需要所有人的參與，最關(guān)鍵的是大家要放棄一蹴而就找到廣譜治愈性IO藥物的不現(xiàn)實期望。腫瘤是高度異質(zhì)性疾病，在部分腫瘤的部分亞型有效已經(jīng)是巨大進(jìn)步。盡管細(xì)分腫瘤會令市場變小但在目前技術(shù)水平較低的情況下這是最現(xiàn)實的選擇，而支付系統(tǒng)因為晚期腫瘤的極度惡性也十分慷慨。TRK、RET、ALK抑制劑這樣人群小但療效顯著的藥物回報也相當(dāng)可觀。
現(xiàn)在界定敏感人群主要靠機理相關(guān)生物標(biāo)記如PD-L1表達(dá)水平，但這可能對于其它靶點還不夠準(zhǔn)確。我們對腫瘤驅(qū)動變異、腫瘤微環(huán)境（TME）、免疫細(xì)胞侵入TME程度與對IO藥物敏感程度理解有限，這些細(xì)節(jié)會幫助尋找匹配機理。制藥界也需要建立更可靠的評價系統(tǒng)，雖然動物模型不可能短時間內(nèi)改善到可以準(zhǔn)確預(yù)測臨床應(yīng)答、但更全面的生物學(xué)研究可以為已有動物模型數(shù)據(jù)提供更可靠的評價背景。廠家在重金投入之前對新穎機理要有更嚴(yán)格全面的評估，尤其是表達(dá)廣泛、缺少人體基因?qū)W數(shù)據(jù)的靶點更需要嚴(yán)格把關(guān)，畢竟除了PD-1藥物**是免疫療法臨床使用的最主要限制之一?？茖W(xué)探索當(dāng)然都有風(fēng)險，但PD-1后第一批開發(fā)新穎IO靶點的生物技術(shù)公司多數(shù)比峰值都已損失50%以上市值。這對投資者是重大打擊，對IO藥物的長期發(fā)展也非常不利。
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