研究發(fā)現腫瘤血管新生的新分子標記Ap

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來源：生物化學與細胞生物學研究所

2018-11-15

10月30日，國際學術期刊Cell Reports 在線發(fā)表了中國科學院生物化學與細胞生物學研究所周斌研究組的科研成果“Apj+ vessels drive tumor growth and represent a tractable therapeutic target”。

該研究利用在Apj-CreER和Apj-DTRGFP-Luc基因轉入小鼠體內分別建立皮下腫瘤移植模型、原位腫瘤移植模型、基因缺陷原位腫瘤模型和化合物誘導腫瘤模型，追蹤Apj的表達情況，發(fā)現Apj可以特異性地標記大部分的腫瘤新生血管。該研究進一步揭示腫瘤惡性增殖與血管新生的關系，進而加深對腫瘤疾病的認識，同時也為靶向腫瘤新生血管的藥物研發(fā)提供更加堅實的理論基礎。

由于現代社會環(huán)境污染加劇，人口老齡化，社會生活壓力大等，惡性腫瘤的發(fā)病率呈現出一個逐年上升的趨勢，對人類生命健康和生活幸福構成了很大威脅，因此，對于腫瘤的預防與治療依然是近些年來醫(yī)學生物領域亟待解決的熱點與焦點課題。腫瘤血管靶向治療是近些年提出的一種新型腫瘤治療方案，指的是以腫瘤產生的血管系統(tǒng)作為治療靶點，主要包括抑制腫瘤血管新生和阻斷腫瘤血管內血液流動兩大類，相對現有的腫瘤治療方法（外科療法、放療、化療等）而言，該方法具有明確的靶點，可以抑制腫瘤惡性增殖而不會對周圍正常組織器官產生傷害，比較安全可靠。

但目前即將和已經應用于臨床的抗腫瘤血管新生的抑制劑（比如靶向VEGF的小分子化合物、酪氨酸激酶抑制劑、MMP抑制劑等）在不同疾病與不同體質的患者中仍有一定的治療風險(比如腎衰竭、高血壓和血栓等)，因此，繼續(xù)尋找和研發(fā)特異性靶向腫瘤新生血管的藥物具有重要意義。

在該項研究中，研究人員構建了特異性靶向新生血管受體的工具小鼠Apj-CreER和Apj-DTRGFP-Luc，然后在成體Apj-CreER；Rosa-GFP小鼠體內構建皮下腫瘤移植模型、原位腫瘤移植模型、基因缺陷原位腫瘤模型和化合物誘導腫瘤模型，并在特定時間點灌胃他莫昔芬，利用遺傳譜系示蹤技術追蹤Apj的表達情況，發(fā)現Apj可以特異性地標記大部分的腫瘤新生血管而不標記其他健康成體器官中的血管。

接著研究人員利用一系列體外實驗和Apj-CreER；Rosa-GFP；Flk1 fl/fl小鼠發(fā)現Apj在腫瘤血管中上調主要受到缺氧因子的誘導和VEGF信號通路調控。然后研究人員在建立皮下腫瘤移植模型之后，利用三種方法（對Apj-CreER；Rosa-GFP/DTA小鼠灌胃他莫昔芬誘導“死亡基因”表達；Apj-DTRGFP-Luc小鼠注射DT；Apj受體抑制劑）特異性地抑制或清除Apj陽性的細胞，一定時間后收集腫瘤和各器官，發(fā)現可以顯著抑制血管新生和腫瘤增殖。該工作進一步揭示了腫瘤血管新生和惡性增殖的關系，為腫瘤疾病治療等提供了一個新的研究靶點。

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